SRCキナーゼ阻害剤化合物

発明者： , , , , , , , , , ,
出願人/特許権者：
代理人 (1件)：川口義雄 (外5名)
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願2001-505922
公開番号（公開出願番号）：特表2003-523942
出願日： 2000年06月26日
公開日（公表日）： 2003年08月12日
要約：

【要約】ピリミジン化合物(式I)、またはその薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態および個々のジアステレオマー、およびそれらを含む薬学的組成物。当該組成物は、チロシンキナーゼ酵素の阻害剤であって、タンパク質チロシンキナーゼ関連疾病、例えば、免疫疾患、過増殖疾病および好ましくないタンパク質キナーゼ活性が役割を果たすと信じられている、癌、血管新生、脈管形成、移植片拒絶、リウマチ様関節炎および乾癬のような他の疾患などの予防および処置で有用である。

請求項（抜粋）：

下記式Iの化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態もしくはジアステレオマー。【化1】(ここで、 R<SP>1</SP>及びR<SP>2</SP>は独立に: a)H、 b)ハロ(Br、Cl、I又はF) c)OH、 d)SH、 e)CN、 f)NO<SB>2</SB>、 g)R<SP>11</SP>、 h)OR<SP>11</SP>、 i)OC(=O)R<SP>11</SP>、 j)OC(=O)OR<SP>11</SP>、 k)OC(=O)NHR<SP>11</SP>、 l)OC(=O)NR<SP>11</SP>R<SP>12</SP>、 m)SR<SP>11</SP>、 n)SOR<SP>11</SP>、 o)SO<SB>2</SB>R<SP>11</SP>、 p)C(=O)R<SP>11</SP>、 q)C(=O)OR<SP>11</SP>、 r)C(=O)NHR<SP>11</SP>、 s)C(=O)NR<SP>11</SP>R<SP>12</SP>、 t)NH<SB>2</SB>、 u)NHR<SP>11</SP>、 v)NR<SP>11</SP>R<SP>12</SP>、 w)NHC(=O)R<SP>11</SP>、 x)NR<SP>11</SP>C(=O)R<SP>12</SP>、 y)NR<SP>11</SP>C(=O)NHR<SP>12</SP>、 z)NR<SP>11</SP>C(=O)NR<SP>12</SP>R<SP>13</SP>、 aa)SO<SB>2</SB>NHR<SP>11</SP>、 ab)SO<SB>2</SB>NR<SP>11</SP>R<SP>12</SP>、 ac)NHSO<SB>2</SB>R<SP>11</SP>、 ad)NR<SP>11</SP>SO<SB>2</SB>R<SP>12</SP>、 ae)R<SP>1</SP>及びR<SP>2</SP>は一緒に結合して縮合メチレンジオキシ環もしくは縮合6員芳香族環を形成することができ; R<SP>3</SP>及びR<SP>5</SP>は独立に: a)H、 b)非置換もしくはオキソ、X’、Y’及びZ’から選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で置換されているC<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル、 c)アリール、ここで、アリールは非置換もしくはX’、Y’及びZ’から選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で置換されているフェニルもしくはナフチルと定義される、又は d)R<SP>3</SP>及びR<SP>5</SP>は一緒になって=Oを表すことができ; e)R<SP>3</SP>もしくはR<SP>5</SP>はA環に縮合する5〜8原子の環を形成する2もしくは3炭素メチレン架橋を表すことができ; R<SP>4</SP>は: a)H、又は b)C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル、又は c)C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルコキシル、であり; X<SP>5</SP>及びX<SP>6</SP>は独立にCR<SP>a</SP>又はNであり; R<SP>a</SP>は存在しないか、H、又はC<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキルであり; nは0、1又は2であり; -X<SP>1</SP>-X<SP>2</SP>-X<SP>3</SP>-X<SP>4</SP>-は: a)-CR<SP>6</SP>=CR<SP>6</SP>-CR<SP>6a</SP>=CR<SP>6</SP>-、 b)-CR<SP>6a</SP>=CR<SP>6</SP>-CR<SP>6</SP>=CR<SP>6</SP>-、 c)-CR<SP>6</SP>=CR<SP>6a</SP>-CR<SP>6</SP>=CR<SP>6</SP>-、 d)-CR<SP>6</SP>=CR<SP>6</SP>-CR<SP>6</SP>=CR<SP>6a</SP>-、 e)-N=CR<SP>6</SP>-CR<SP>6</SP>=CR<SP>6</SP>-、 f)-CR<SP>6</SP>=N-CR<SP>6</SP>=CR<SP>6</SP>-、 g)-CR<SP>6</SP>=CR<SP>6</SP>-N=CR<SP>6</SP>-、 h)-CR<SP>6</SP>=CR<SP>6</SP>-CR<SP>6</SP>=N-、 i)-N=CR<SP>6</SP>-N=CR<SP>6</SP>-、 j)-CR<SP>6</SP>=N-CR<SP>6</SP>=N-、 k)-CR<SP>6</SP>=N-N=CR<SP>6</SP>-、又は l)-N=CR<SP>6</SP>-CR<SP>6</SP>=N-であり; R<SP>6</SP>及びR<SP>6a</SP>は独立に: a)H、 b)ハロ(Br、Cl、I、もしくはF) c)OH、 d)SH、 e)CN、 f)NO<SB>2</SB>、 g)N<SB>3</SB>、 h)N<SB>2</SB>+BF<SB>4</SB>-、 i)R<SP>11</SP>、 j)OR<SP>11</SP>、 k)OC(=O)R<SP>11</SP>、 l)OC(=O)OR<SP>11</SP>、 m)OC(=O)NHR<SP>11</SP>、 n)OC(=O)NR<SP>11</SP>R<SP>12</SP>、 o)SR<SP>11</SP>、 p)SOR<SP>11</SP>、 q)SO<SB>2</SB>R<SP>11</SP>、 r)非置換であるか、又はR<SP>11</SP>、R<SP>12</SP>、及びR<SP>13</SP>から選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で置換されているC<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル、 s)C(=O)R<SP>11</SP>、 t)C(=O)OR<SP>11</SP>、 u)C(=O)NHR<SP>11</SP>、 v)C(=O)NR<SP>11</SP>R<SP>12</SP>、 w)C(=O)N(OR<SP>11</SP>)R<SP>12</SP>、 x)NH<SB>2</SB>、 y)NHR<SP>11</SP>、 z)非置換であるか、又はR<SP>11</SP>、R<SP>12</SP>、及びR<SP>13</SP>から選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で置換されているNHC<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル、 aa)NR<SP>11</SP>R<SP>12</SP>、 ab)NHC(=O)R<SP>11</SP>、 ac)NR<SP>11</SP>C(=O)R<SP>12</SP>、 ad)NHC(=O)NHR<SP>11</SP>、 ae)NR<SP>11</SP>C(=O)NHR<SP>12</SP>、 af)NR<SP>11</SP>C(=O)NR<SP>12</SP>R<SP>13</SP>、 ag)SO<SB>2</SB>NH<SB>2</SB>、 ah)SO<SB>2</SB>NHR<SP>11</SP>、 ai)SO<SB>2</SB>NR<SP>11</SP>R<SP>12</SP>、 aj)NHSO<SB>2</SB>R<SP>11</SP>、 ak)NR<SP>11</SP>SO<SB>2</SB>R<SP>12</SP>、 al)NHP(=O)(OC<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル)<SB>2</SB>、又は am)R<SP>6</SP>及びR<SP>6a</SP>は、隣接する炭素上にあるとき、結合して以下の架橋性原子を有する5もしくは6員環を形成することができ: i)-CH=CH-CH=CH-、 ii)-OCH<SB>2</SB>O-、 iii)-C(O)N(R<SP>11</SP>)C(O)-、 iv)-CH<SB>2</SB>N(R<SP>11</SP>)CH<SB>2</SB>-、 v)-N=CHNHC(O)-、 vi)-C(O)NHCH=N-、 vii)-C(O)OC(O)-、 viii)-NHC(O)NHC(O)-、 ix)-C(O)NHC(O)NH-、 x)-N=CHNH-、 xi)-NHCH=N-、 xii)-N=CHNR<SP>11</SP>-、 xiii)-NR<SP>11</SP>CH=N-、【化2】【化3】は以下のものを表し: a)フェニル、 b)ナフチル、 c)ピリジル、 d)ピラジニル、 e)ピリミジニル、 f)ピロリル、 g)チエニル、 h)オキサゾリル、 i)イソキサゾリル、 j)チアゾリル、 k)ピラゾリル、 l)トリアゾリル、 m)テトラゾリル、 n)フラニル、 o)ベンゾチエニル、 p)ベンゾフラニル、 q)インドリル、 r)イミダゾリル、 s)ベンズイミダゾリル、又は t)チアジアゾリル、 R<SP>7</SP>、R<SP>8</SP>、R<SP>9</SP>及びR<SP>10</SP>は以下のものから独立に選択され: a)H、 b)ハロ(Br、Cl、I、もしくはF) c)OH、 d)SH、 e)CN、 f)NO<SB>2</SB>、 g)N<SB>3</SB>、 h)N<SB>2</SB>+BF<SB>4</SB>- i)R<SP>11</SP>、 j)OR<SP>11</SP>、 k)SR<SP>11</SP>、 l)SOR<SP>11</SP>、 m)SO<SB>2</SB>R<SP>11</SP>、 n)非置換であるか、又はR<SP>11</SP>、R<SP>12</SP>、及びR<SP>13</SP>から選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基で置換されているC<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル、 o)C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-ペルフルオロアルキル、 p)C(=O)R<SP>11</SP>、 q)C(=O)OR<SP>11</SP>、 r)C(=O)NHR<SP>11</SP>、 s)C(=O)NR<SP>11</SP>R<SP>12</SP>、 t)NH<SB>2</SB>、 u)NHR<SP>11</SP>、 v)非置換であるか、又はR<SP>11</SP>、R<SP>12</SP>、及びR<SP>13</SP>から選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基で置換されているNHC<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル、 w)NR<SP>11</SP>R<SP>12</SP>、 x)NHC(=O)R<SP>11</SP>、 y)NR<SP>11</SP>C(=O)R<SP>12</SP>、 z)NR<SP>11</SP>C(=O)NHR<SP>12</SP>、 aa)NR<SP>11</SP>C(=O)NR<SP>12</SP>R<SP>13</SP>、 ab)SO<SB>2</SB>NHR<SP>11</SP>、 ac)SO<SB>2</SB>NR<SP>11</SP>R<SP>12</SP>、 ad)NHSO<SB>2</SB>R<SP>11</SP>、 ae)NR<SP>11</SP>SO<SB>2</SB>R<SP>12</SP>、又は af)R<SP>7</SP>、R<SP>8</SP>、R<SP>9</SP>、及びR<SP>10</SP>のうちの2つは、隣接する炭素原子上にあるとき、結合してメチレンジオキシ架橋を形成し; R<SP>11</SP>、R<SP>12</SP>、及びR<SP>13</SP>は独立に以下のものから選択され: a)C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-ペルフルオロアルキル、 b)非置換であるか、又はオキソ、X’、Y’及びZ’から選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で置換されているC<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル、 c)非置換であるか、又はオキソ、X’、Y’及びZ’から選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で置換されているC<SB>2</SB>-C<SB>6</SB>-アルケニル、 d)非置換であるか、又はオキソ、X’、Y’及びZ’から選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で置換されているC<SB>2</SB>-C<SB>6</SB>-アルキニル、 e)アリール、ここで、アリールは非置換であるか、又はX’、Y’及びZ’から選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で置換されているフェニルもしくはナフチルと定義される、 f)ヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、又はオキソ、X’、Y’及びZ’から選択される1つ、2つ、3つもしくは4つの置換基で置換される、あるいは g)非置換であるか、又はオキソ、X’、Y’及びZ’から選択される1つ、2つもしくは3つの置換基で置換されているC<SB>3</SB>-C<SB>6</SB>-シクロアルキル、 X’、Y’及びZ’は独立に以下のものから選択され: a)H、 b)ハロ、 c)CN、 d)NO<SB>2</SB>、 e)ヒドロキシ、 f)C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-ペルフルオロアルキル、 g)C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルコキシル、アルコキシルは非置換であるか、アリールで置換され、ここで、アリールはフェニルもしくはナフチルと定義される、 h)(C=O)(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル)、アルキルは非置換であるか、アリールで置換され、ここで、アリールはフェニルもしくはナフチルと定義される、 i)(C=O)O(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル)、アルキルは非置換であるか、アリールで置換され、ここで、アリールはフェニルもしくはナフチルと定義される、 j)(C=O)NH(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル)、 k)(C=O)N(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル)<SB>2</SB>、 l)NH<SB>2</SB>、 m)NHC<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル、ここで、アルキルは非置換であるか、アリールもしくはNH<SB>2</SB>で置換されている、 n)N(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル)<SB>2</SB>、 o)NHアリール、ここで、アリールは、非置換であるか、ハロ、フェニル、CN、NO<SB>2</SB>、ヒドロキシ、C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル、C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルコキシル、NH<SB>2</SB>、NHC<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル、N(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル)<SB>2</SB>、(C=O)(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル)、(C=O)O(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル)、(C=O)NH(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル)、(C=O)N(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル)<SB>2</SB>、NH(C=O)(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル)から選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基で置換されているフェニルもしくはナフチルと定義される、 p)NHヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、ハロ、フェニル、オキソ、CN、NO<SB>2</SB>、ヒドロキシ、C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル、C<SB>3</SB>-C<SB>7</SB>-シクロアルキル置換C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル、C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルコキシル、NH<SB>2</SB>、NHC<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル、N(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル)<SB>2</SB>、(C=O)(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル)、(C=O)O(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル)、(C=O)OCH<SB>2</SB>フェニル、(C=O)NH(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル)、(C=O)N(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル)<SB>2</SB>、NH(C=O)(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル)から選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基で置換されている、 q)NHCHO、 r)NH(C=O)(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル)、 s)NH(C=O)(OC<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル)、 t)アリール、ここで、アリールは上でoにおいて定義される通りである、 u)C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル、ここで、アルキルは非置換であるか、ヒドロキシ、C<SB>3</SB>-C<SB>7</SB>-シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルで置換され、ここで、アリールは上でoにおいて定義される通りであり、かつヘテロシクリルは上でpにおいて定義される通りである、 v)ヘテロシクリル、ここで、ヘテロシクリルは上でpにおいて定義される通りである、 w)X’、Y’及びZ’のうちの2つが隣接する炭素上にあるとき、それらは結合してメチレンジオキシ架橋を形成することができる、 x)NH(C=O)アリール、 y)-NR<SP>14</SP>NHR<SP>15</SP>、 z)-S(O)<SB>x</SB>C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル、 aa)SO<SB>2</SB>NHC<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>-アルキル、又は ab)CO<SB>2</SB>H; R<SP>14</SP・・・

IPC (28件)：

C07D401/14 , A61K 31/506 , A61K 31/519 , A61K 31/52 , A61K 31/5377 , A61K 45/00 , A61P 1/00 , A61P 17/06 , A61P 19/02 , A61P 29/00 , A61P 29/00 101 , A61P 37/00 , A61P 43/00 111 , C07D403/04 , C07D403/14 , C07D405/14 , C07D409/14 , C07D413/14 , C07D417/14 , C07D473/32 , C07D487/04 136 , C07D487/04 138 , C07D487/04 144 , C07D491/048 , C07D491/056 , C07F 5/02 , C07F 9/6512 , C07M 7:00

FI (28件)：

Fターム (82件)：

4C050AA01 , 4C050AA08 , 4C050BB05 , 4C050CC04 , 4C050CC05 , 4C050CC17 , 4C050DD10 , 4C050EE02 , 4C050EE04 , 4C050FF01 , 4C050GG01 , 4C050HH04 , 4C063AA01 , 4C063AA03 , 4C063AA05 , 4C063BB02 , 4C063BB07 , 4C063BB09 , 4C063CC29 , 4C063CC54 , 4C063CC62 , 4C063CC81 , 4C063CC92 , 4C063DD06 , 4C063DD12 , 4C063DD26 , 4C063DD29 , 4C063EE01 , 4C084AA16 , 4C084AA17 , 4C084BA44 , 4C084CA59 , 4C084CA62 , 4C084DC32 , 4C084NA05 , 4C084NA14 , 4C084ZA662 , 4C084ZA892 , 4C084ZA962 , 4C084ZB072 , 4C084ZB112 , 4C084ZB152 , 4C084ZB262 , 4C086AA01 , 4C086AA02 , 4C086AA03 , 4C086BC42 , 4C086BC60 , 4C086BC62 , 4C086BC73 , 4C086CB03 , 4C086CB05 , 4C086CB07 , 4C086CB22 , 4C086GA02 , 4C086GA03 , 4C086GA07 , 4C086GA08 , 4C086GA09 , 4C086GA10 , 4C086GA16 , 4C086MA01 , 4C086MA04 , 4C086NA14 , 4C086ZA66 , 4C086ZA89 , 4C086ZA96 , 4C086ZB07 , 4C086ZB11 , 4C086ZB15 , 4C086ZB26 , 4H048AA01 , 4H048AA03 , 4H048AB20 , 4H048VA22 , 4H048VA30 , 4H048VA32 , 4H048VA77 , 4H048VB10 , 4H050AA01 , 4H050AA03 , 4H050AB20

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