抗血管新生活性を有するN-アルキル化ペプチド

発明者： , , ,
出願人/特許権者：
代理人 (1件)：川口義雄 (外4名)
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願2001-540160
公開番号（公開出願番号）：特表2003-514920
出願日： 2000年11月22日
公開日（公表日）： 2003年04月22日
要約：

【要約】式(I)Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11のN-アルキル化ペプチドは血管新生阻害に有用である。また、哺乳動物の血管新生を阻害する組成物及び血管新生を阻害する方法が開示されている。

請求項（抜粋）：

式(I): Xaa0-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10 (I) 〔式中、 Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa7、Xaa8、Xaa9及びXaa10によって表されるアミノ酸残基の少なくとも1つのアミド結合がN-アルキル化されており; Xaa1は存在しないか、または、Xaa1は、水素、N-メチルプロリル及びアシル基から成るグループから選択され、ここにアシル基は、 R1-(CH2)n-C(O)-、{ここに、nは0〜8の整数、R1はN-アセチルアミノ、アルコキシ、アルキル、アリール、カルボキシ、シクロアルケニル、シクロアルキル、複素環及びヒドロキシから成るグループから選択される}、及び、 R2-CH2CH2-O-(CH2CH2O)p-CH2-C(O)-{ここに、pは1〜8の整数、R2は水素、N-アセチルアミノ及びアルキルから成るグループから選択される}から成るグループから選択され、但し、Xaa2がN-(R3)-プロリルであるときにだけXaa1が存在せず; Xaa2は、N-(R3)-アラニル、N-(R3)-グリシル、N-(R3)-ノルバリル及びN-(R3)-プロリルから成るグループから選択されたN-アルキル化アミノ酸{ここにR3はC1-C5-アルキル}であるか、または、Xaa2は、 β-アラニル、 D-アラニル、 4-アミノブチリル、 (1R,3S)-1-アミノシクロペンタン-3-カルボニル、 (1S,3R)-1-アミノシクロペンタン-3-カルボニル、 (1R,4S)-1-アミノシクロペント-2-エン-4-カルボニル、 (1S,4R)-1-アミノシクロペント-2-エン-4-カルボニル、アスパラギニル、 3-(4-クロロフェニル)アラニル、 3-(4-シアノフェニル)アラニル、グルタミニル、グルタミル、グリシル、 4-ヒドロキシプロリル、 3-(4-メチルフェニル)アラニル、プロリル、セリル、及び、トレオニルから成るグループから選択されたN-非アルキル化アミノ酸であり; Xaa3は、N-(R3)-アラニル、N-(R3)-グリシル、N-(R3)-ロイシル及びN-(R3)-フェニルアラニルから成るグループから選択されたN-アルキル化アミノ酸{ここにR3は前記と同義}であるか、または、Xaa3は、アラニル、 (1S,3R)-1-アミノシクロペンタン-3-カルボニル、 (1S,4R)-1-アミノシクロペント-2-エン-4-カルボニル、アスパラギニル、アスパルチル、 3-(3-シアノフェニル)アラニル、 3-(4-シアノフェニル)アラニル、グルタミニル、グリシル、ロイシル、リシル(N-イプシロン-アセチル)、 3-(4-メチルフェニル)アラニル、ノルバリル、プロリル、及び、フェニルアラニルから成るグループから選択されたN-非アルキル化アミノ酸であり; Xaa4は、N-(R3)-アラニル、N-(R3)-グリシル、N-(R3)-ホモフェニルアラニル、N-(R3)-イソロイシル、N-(R3)-ロイシル、N-(R3)-ノルバリル、N-(R3)-フェニルアラニル、N-(R3)-D-フェニルアラニル、N-(R3)-セリル、N-(R3)-チロシル、N-(R3)-バリル及びN-(R3)-D-バリルから成るグループから選択されたN-アルキル化アミノ酸{ここにR3は前記と同義}であるか、または、Xaa4は、アラニル、アロイソロイシル、アリルグリシル、 2-アミノブチリル、 (1R,4S)-アミノシクロペント-2-エン-4-カルボニル、アスパラギニル、アスパルチル、 3-〔2-(5-ブロモチエニル)〕アラニル、 3-(3-クロロフェニル)アラニル、 3-(4-クロロフェニル)アラニル、 3-(3-シアノフェニル)アラニル、シクロヘキシルアラニル、 3-(3,4-ジメトキシフェニル)アラニル、 3-(3-フルオロフェニル)アラニル、 3-(4-フルオロフェニル)アラニル、グルタミニル、グリシル、ヒスチジル、ホモフェニルアラニル、ホモセリル、イソロイシル、ロイシル、リシル(N-イプシロン-アセチル)、メチオニル、メチオニル(スルホン)、 3-(4-メチルフェニル)アラニル、 3-(ナフト-1-イル)アラニル、 3-(ナフト-2-イル)アラニル、ノルオルニチル、ノルバリル、フェニルアラニル、フェニルグリシル、プロリル、 3-(3-ピリジル)アラニル、 3-(4-チアゾリル)アラニル、 3-(2-チエニル)アラニル、セリル、セリル(O-)ベンジル、スチリルアラニル、トリプチル、チロシル、バリル、及び、 D-バリルから成るグループから選択されたN-非アルキル化アミノ酸であり; Xaa5は、N-(R3)-D-ホモフェニルアラニル、、N-(R3)-D-イソロイシル、N-(R3)-D-ロイシル及びN-(R3)-D-フェニルアラニルから成るグループから選択されたN-アルキル化アミノ酸{ここにR3は前記と同義}であるか、または、Xaa5は、 D-アラニル、アロイソロイシル、 D-アロイソロイシル、 D-2-アミノブチリル、 D-3-(4-アミノフェニル)アラニル、 D-アスパラギニル、 D-3-(3-ベンゾチエニル)アラニル、 D-t-ブチルグリシル、 D-(クロロフェニル)アラニル、 D-シトルリル、 D-3-(3-シアノフェニル)アラニル、 D-シクロヘキシルアラニル、シクロヘキシルグリシル、 D-システイニル(S-アセトアミドメチル)、 D-システイニル(S-t-ブチル)、 D-3-(3,4-ジフルオロフェニル)アラニル、 D-3-(3,4-ジメトキシフェニル)アラニル、 D-グルタミニル、グリシル、 D-ホモフェニルアラニル、 D-ホモセリル、イソロイシル、 D-イソロイシル、 D-ロイシル、 D-リシル(N-イプシロン-ニコチニル)、 D-リシル、 D-メチオニル、 D-3-(4-メチルフェニル)アラニル、 D-3-(ナフト-1-イル)アラニル、 D-3-(ナフト-2-イル)アラニル、 D-3-(4-ニトロフェニル)アラニル、 D-ノルロイシル、 D-オルニチル、 D-ペニシラミニル(S-アセトアミドメチル)、 D-ペニシラミニル(S-ベンジル)、 D-ペニシラミニル(S-メチル)、 D-ペニシラミニル、 D-3-(ペンタフルオロフェニル)アラニル、 D-フェニルアラニル、 D-プロリル、 D-セリル(O-)ベンジル、 D-セリル、 D-(2-チエニル)アラニル、 D-トレオニル(O-ベンジル)、 D-トレオニル、 D-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)アラニル、 D-(3,4,5-トリフルオロフェニル)アラニル、 D-トリプチル、 D-チロシル(O-エチル)、 D-チロシル、及び、 D-バリルから成るグループから選択されたN-非アルキル化アミノ酸であり; Xaa6は、N-(R3)-アスパルチル、N-(R3)-グルタミル、N-(R3)-グリシル、N-(R3)-セリル、N-(R3)-トレオニル、N-(R3)-トレオニル(O-ベンジル)及びN-(R3)-チロシルから成るグループから選択されたN-アルキル化アミノ酸{ここにR3は前記と同義}であるか、または、Xaa6は、アラニル、アロトレオニル、 D-アロトレオニル、アリルグリシル、アスパラギニル、アスパルチル、グルタミニル、グリシル、ヒスチジル、ホモセリル、 D-ホモセリル、 3-(4-ヒドロキシメチルフェニル)アラニル、イソロイシル、リシル(N-イプシロン-アセチル)、メチオニル、 3-(ナフト-2-イル)アラニル、ノルバリル、オクチルグリシル、プロリル、 3-(3-ピリジル)アラニル、セリル、 D-セリル、トレオニル、 D-トレオニル、トリプチル、チロシル、及び、チロシル(O-メチル)から成るグループから選択されたN-非アルキル化アミノ酸であり; Xaa7は、N-(R3)-アラニル、N-(R3)-グリシル、N-(R3)-イソロイシル、N-(R3)-ロイシル、N-(R3)-D-ロイシル、N-(R3)-ノルロイシル、N-(R3)-ノルバリル、N-(R3)-セリル、N-(R3)-トレオニル及びN-(R3)-バリルから成るグループから選択されたN-アルキル化アミノ酸{ここにR3は前記と同義}であるか、または、Xaa7は、アラニル、アロトレオニル、アリルグリシル、 3-(4-アミノフェニル)アラニル、 2-アミノブチリル、アルギニル、アスパラギニル、シクロヘキシルアラニル、グルタミニル、 D-グルタミニル、グリシル、ホモアラニル、ホモセリル、 4-ヒドロキシプロリル、ロイシル、 D-ロイシル、リシル(N-イプシロン-アセチル)、メチオニルスルホン、メチオニルスルホキシド、メチオニル、ノルロイシル、ノルバリル、 D-ノルバリル、オクチルグリシル、オルニチル(N-デルタ-アセチル)、フェニルアラニル、プロパルギルグリシル、セリル、 D-セリル、トレオニル、チロシル、及び、バリルから成るグループから選択されたN-非アルキル化アミノ酸であり; Xaa8は、N-(R3)-アラニル、N-(R3)-D-アラニル、N-(R3)-イソロイシル及びN-(R3)-ロイシルから成るグループから選択されたN-アルキル化アミノ酸{ここにR3は前記と同義}であるか、または、Xaa8は、アラニル、アロイソロイシル、 D-アロイソロイシル、アリルグリシル、シトルリル、グリシル、イソロイシル、 D-イソロイシル、ロイシル、 D-ロイシル、リシル(N-イプシロン-アセチル)、 D-リシル(N-イプシロン-アセチル)、メチオニル、 3-(ナフト-1-イル)アラニル、ノルバリル、プロリル、 D-プロリル、及び、バリルから成るグループから選択されたN-非アルキル化アミノ酸であり; Xaa9は、N-アルキル化アミノ酸N-(R3)-アルギニル{ここにR3は前記と同義}であるか、または、Xaa9は、〔(4-アミノ-N-イソプロピル)シクロヘキシル〕アラニル、 3-(4-アミノ-N-イソプロピルフェニル)アラニル、アルギニル(NGNG′ジエチル)、アルギニル、 D-アルギニル、シトルリル、グルタミニル、 3-(4-グアニジノフェニル)アラニル、ヒスチジル、ホモアルギニル、リシル(N-イプシロン-イソプロピル)、リシル(N-イプシロン-ニコチニル)、リシル、ノルアルギニル、オルニチル、オルニチル〔N-デルタ-(2-イミダゾリニル)〕、オルニチル(N-デルタ-イソプロピル)、及び、 3-(3-ピリジル)アラニルから成るグループから選択されたN-非アルキル化アミノ酸であり; Xaa10は、N-(R3)-D-アラニル、N-(R3)-グリシル、N-(R3)-ホモアラニル及びN-(R3)-ノルバリルから成るグループから選択されたN-アルキル化アミノ酸{ここにR3は前記と同義}であるか、または、Xaa10は、 D-アラニル、 2-アミノブチリル、 D-2-アミノブチリル、 2-アミノイソブチリル、 3,4-デヒドロプロリル、 4-ヒドロキシプロリル、フェニルアラニル、プロリル、 D-プロリル、 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボニル、及び、 D-バリルから成るグループから選択されたN-非アルキル化アミノ酸であり; Xaa11は、ヒドロキシ基であるか、または、アラニルアミド、 D-アラニルアミド、アラニルエチルアミド、 D-アラニルエチルアミド、アザグリシルアミド、グリシルアミド、グリシルエチルアミド、リシル(N-イプシロン-アセチル)、 D-リシル(N-イプシロン-アセチル)、 N-メチル-D-アラニルアミド、サルコシルアミド、セリルアミド、 D-セリルアミド、式【化1】で表される残基、及び、式-NH-R6で表される基、 {ここに、 sは0〜8の整数、 R4は、水素、アルキル及び5〜6員環のシクロアルキル環から成るグループから選択され、 R5は、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、複素環及びヒドロキシから成るグループから選択され、但し、R5がヒドロキシまたはアルコキシであるときはsが0でなく、 R6は水素及びヒドロキシから選択される}から成るグループから選択されたアミノ酸アミドである〕を有する化合物または医薬として許容されるその塩。

IPC (12件)：

C07K 7/06 ZNA , A61K 38/00 , A61P 9/00 , A61P 9/10 101 , A61P 15/00 , A61P 17/00 , A61P 17/06 , A61P 19/02 , A61P 27/02 , A61P 31/00 , A61P 35/00 , A61P 37/02

FI (12件)：

C07K 7/06 ZNA , A61P 9/00 , A61P 9/10 101 , A61P 15/00 , A61P 17/00 , A61P 17/06 , A61P 19/02 , A61P 27/02 , A61P 31/00 , A61P 35/00 , A61P 37/02 , A61K 37/02

Fターム (34件)：

4C084AA02 , 4C084AA06 , 4C084AA07 , 4C084BA01 , 4C084BA08 , 4C084BA17 , 4C084BA18 , 4C084BA23 , 4C084BA31 , 4C084MA01 , 4C084NA14 , 4C084ZA332 , 4C084ZA362 , 4C084ZA452 , 4C084ZA512 , 4C084ZA812 , 4C084ZA892 , 4C084ZA962 , 4C084ZB072 , 4C084ZB152 , 4C084ZB262 , 4C084ZB322 , 4H045AA10 , 4H045AA20 , 4H045AA30 , 4H045BA01 , 4H045BA15 , 4H045BA16 , 4H045EA28 , 4H045FA34 , 4H045GA05 , 4H045GA25 , 4H045HA02 , 4H045HA03

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