特許

J-GLOBAL ID：200903018002896666

新規なマロン酸誘導体、その調製方法、その使用およびそれを含有する医薬組成物(Xa因子活性阻害)

発明者： エリーザベト・デフォサ ,  ウーヴェ・ハイネルト ,  オトマール・クリングラー ,  ゲーアハルト・ツォラー ,  ハンス・マター ,  ファハド・エイ・アル-オベイディ ,  アーミン・ウォールサー ,  ペーター・ヴィルトグーゼ
出願人/特許権者： アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
代理人 (1件)： 高木 千嘉 (外2名)
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願2000-592279
公開番号（公開出願番号）：特表2002-534420
出願日： 1999年12月23日
公開日（公表日）： 2002年10月15日
要約：

【要約】本発明は血液凝固蛋白質を抑制するための新しい化合物、特に、R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)およびR(6)が請求項に記載された意味を有する式(I)【化1】のマロン酸誘導体に関する。式(I)の化合物は、血液凝固酵素Xa因子の阻害剤である。本発明はまた式(I)の化合物の調製方法、Xa因子活性の阻害および血液凝固の抑制のための方法、血栓塞栓性疾患のようなXa因子活性の阻害により治療または防止することのできる疾患の治療および予防における式(I)の化合物の使用、および、このような疾患に適用される医薬の調製における式(I)の化合物の使用に関する。本発明はまた不活性担体との混合物として、または、他の態様での複合物として式(I)の化合物を含有する組成物、特に製薬上許容しうる担体物質および補助物質と共に式(I)の化合物を含有する医薬組成物に関する。

請求項（抜粋）：

下記式I: 【化1】[式中、 R(1)はNR(7)R(8)、OR(9)またはNR(7a)R(8a)であり; R(2)は水素または(C1〜C4)-アルキルであり; R(3)は(C6〜C10)-アリール-(C1〜C4)-アルキル、ただし残基R(11)でアリールまたはアルキル部分で置換されたもの、ヘテロアリール-(C1〜C4)-アルキル、(C3〜C7)-シクロアルキル-(C1〜C4)-アルキル、ただしここでヘテロアリール、シクロアルキルまたはアルキルは未置換であるか、または、残基(R11) 1、2または3個で置換されているもの、または、ヘテロアルキル-(C1〜C4)-アルキル、ただし未置換であるか残基R(23)により置換されているものであり; R(4)は水素、(C1〜C4)-アルキル、(C3〜C7)-シクロアルキル、(C3〜C7)-シクロアルキル-(C1〜C4)-アルキルまたは(C6〜C10)-アリール-(C1〜C4)-アルキルであり; R(5)は水素、(C1〜C10)-アルキル、(C3〜C7)-シクロアルキル、(C3〜C7)-シクロアルキル-(C1〜C4)-アルキル、(C6〜C10)-アリール、(C6〜C10)-アリール-(C1〜C4)-アルキルまたは天然のアミノ酸のα-C原子の残基、ただしここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは未置換であるかまたはヒドロキシ、ベンジルオキシ、カルボキシまたはN(R(13))2で置換されているものであるか;または、 R(4)とR(5)は一緒になって下記式IIまたはIII: 【化2】の残基を形成し; R(6)はOR(9)、N(R(13))2、R(6a)、NR(34)R(13)または下記式: 【化3】の基であり; R(6a)は下記式: 【化4】の基であり; R(7)は水素、(C1〜C6)-アルキルまたはR(8)であり; R(8)は(C1〜C6)-アルキル、(C6〜C10)-アリールまたは(C6〜C10)-アリール-(C1〜C4)-アルキル、ただしここでアルキル、アリールおよびアリールアルキル中のアリールは同じかまたは異なる残基R(10) 1、2または3個で置換されているものであるか;または、 R(7)とR(8)はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、別の窒素、イオウまたは酸素原子を含有しないか含有し、未置換であるか残基R(11)により置換されている5員または6員の飽和または不飽和の複素環を形成し; R(7a)およびR(8a)は相互に独立して水素、(C1〜C6)-アルキル、(C6〜C10)-アリールまたは(C6〜C10)-アリール-(C1〜C4)-アルキルであり; R(9)は水素、(C1〜C6)-アルキル、(C6〜C10)-アリール、(C6〜C10)-アリール-(C1〜C4)-アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-(C1〜C4)-アルキルであり; R(10)は(C1〜C4)-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1〜C4)-アルコキシカルボニル、クロロ、ブロモ、フルオロまたは(C1〜C4)-アルキルであり、ここで水素原子1個〜全てがフッ素によりおきかえられているか;または、 R(11)はR(12)であるかまたは(C1〜C4)-アルキル、ただし未置換であるか残基R(12)により置換されているもの、ヘテロアリール、ただし未置換であるかN(R(9))2または(C1〜C4)-アルキルにより置換されているものであり; R(12)はN(R(13))2、COOR(9)、CON(R(13))2、シアノ、NR(15)-C(=NR(14))-NHR(15)、C(=NR(14))-R(35)、-S(O)(NR(13))-N(R(13))2またはC(=NR(14))-NHR(15)であり; R(13)はR(15)または(C6〜C10)-アリール-(C1〜C4)-アルキルであり; R(14)はR(15)、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)-アルコキシまたは(C6〜C14)-アリール-(C1〜C6)-アルコキシ、ただし未置換であるかアリール部分で置換されたものであり; R(15)は水素、(C1〜C6)-アルキル、(C1〜C6)-アルキルカルボニル、(C1〜C6)-アルコキシカルボニル、(C1〜C18)-アルキルカルボニルオキシ-(C1〜C6)-アルコキシカルボニル、未置換または置換された(C6〜C14)-アリールカルボニル、未置換または置換された(C6〜C14)-アリールオキシカルボニルまたは(C6〜C14)-アリール-(C1〜C6)-アルコキシカルボニル、ただし未置換であるかアリール部分で置換されたものであり; R(16)は水素、(C1〜C4)-アルキル、(C1〜C4)-アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、N(R(13))2、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノであり; R(17)は(C1〜C8)-アルキル、ただし残基R(12)により置換されたもの、または、ヘテロアリール-(C1〜C4)-アルキル、ただしヘテロアリール部分に窒素が存在する場合にはこれは未置換であるかまたは(C1〜C4)-アルキルで置換されて対イオンとしてX-を有するN-アルキルヘテロアリール部分を形成するものであり; R(18)はOR(9)またはNR(19)R(20)であり; R(18a)はNR(19a)R(20a)であり; R(19)およびR(20)は相互に独立して水素、(C1〜C12)-アルキル、(C3〜C7)-シクロアルキル、(C3〜C7)-シクロアルキル-(C1〜C4)-アルキル、ただしアルキルは未置換であるかアミノカルボニル残基により置換されたもの、(C6〜C10)-アリール、(C6〜C10)-アリール-(C1〜C4)-アルキルまたはヘテロアリール-(C1〜C4)-アルキルであるか;または、 R(19)とR(20)はそれらが結合している窒素原子と一緒になって別の窒素、イオウまたは酸素原子を含有しないか含有し、未置換であるかフェニルまたはナフチル部分においてクロロで置換されているナフチルスルホニルである置換基により置換されている5員または6員の飽和または不飽和の複素環を形成し; R(19a)は水素またはR(20a)であり; R(20a)は残基R(27)で置換された(C1〜C4)-アルキル;(C3〜C7)-シクロアルキル、(C3〜C10)-シクロアルキル-(C1〜C4)-アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキル-(C1〜C4)-アルキル、(C6〜C10)-アリール、(C6〜C10)-アリール-(C1〜C4)-アルキル、ただしアリールは同じかまたは異なる残基R(28) 1、2または3個で置換されたものであるか;または、 R(19a)とR(20a)はそれらが結合している窒素原子と一緒になって別の窒素、イオウまたは酸素原子を含有しないか含有し、未置換であるかフェニルまたはSO2R(31)である置換基により置換されている5員または6員の複素環を形成し; R(21)は(C6〜C10)-アリール、(C6〜C10)-アリール-(C1〜C4)-アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-(C1〜C4)-アルキル、ただしアリールおよびヘテロアリールは未置換であるか相互に独立して残基R(12)により、または同じかまたは異なる残基R(16) 1、2、3、4または5個により置換されたものであり、そしてこれら残基によるヘテロアリール残基の窒素原子における置換の結果、対イオンとしてX-を有する陽荷電窒素原子が形成され; R(22)はOR(9)、N(R(13))2または窒素原子において結合した5または6員の窒素含有複素環であり; R(23)は水素、ヘテロアリール、ただし未置換であるかまたは残基N(R(13))2により置換されたもの;-NH-S(O)(NR(13))-(C1〜C4)-アルキル、-S(O)(=NR(13))-N(R(13))2、R(12)またはR(14)であり; R(24)はアミジノ、アセトイミド、R(29)、(C6〜C10)-アリールまたは2-ピリジル、ただし未置換であるかまたは残基R(30)により置換されたものであり; R(25)は(C1〜C4)-アルキル、ただし未置換であるか残基R(32) 1、2または3個により置換されたもの;(C1〜C4)-アルコキシカルボニル、シアノ、クロロ、CO-N(R(13))2、ヒドロキシカルボニル、(C1〜C6)-アルコキシカルボニル、N(R(13))2、S(O)r-(C1〜C4)-アルキル、S(O)r-N(R(13))2、OR(9)またはR(12)であるか、残基R(25) 2個が一緒になって-O-CH2-O-架橋を形成し; R(26)は水素、(C1〜C6)-アルキル、(C3〜C7)-シクロアルキル、(C3〜C7)-シクロアルキル-(C1〜C4)-アルキル、(C1〜C6)-アルコキシ、(C1〜C6)-アルキルチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、N(R(13))2、(C1〜C4)-アルキルカルボニル、ただし未置換であるかまたは残基N(R(13))2によりアルキル部分で置換されたものであるか、または残基R(26) 2個が一緒になって-(CH2)q-架橋を形成し、qは3または4であり; R(27)は(C1〜C4)-アルコキシまたはフェノキシであり; R(28)は(C1〜C4)-アルキル、1個〜全ての水素原子がフッ素または塩素により置き換えられている(C1〜C4)-アルキル、(C1〜C4)-アルコキシ、ヒドロキシ、SO2N(R(13))2、N(R(13))2、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモまたはシアノであるか;または、 R(29)は水素、(C1〜C4)-アルコキシカルボニル、(C6〜C10)-アリール-(C1〜C4)-アルキルカルボニル、(C1〜C4)-アルキルカルボニルまたはSO2R(31)であり; R(30)はニトロまたはN(R(13))2であり; R(31)は(C1〜C4)-アルキル、(C6〜C10)-アリール、ただし未置換であるかフルオロ、クロロ、ブロモである同じかまたは異なる置換基1、2または3個で置換されたもの、または(C1〜C4)-アルコキシであり; R(32)はフルオロまたはNHR(29)であり; R(34)は残基R(12)により置換されている(C1〜C8)-アルキルであり; R(35)は水素、(C6〜C10)-アリール、ヘテロアリール、N(R(13))2または未置換であるか残基N(R(13))2またはシアノで置換されている(C1〜C6)-アルキルであり; nは0、1、2または3であり; mは0または1であり; pは2、3、4または5であり; QはNまたはCHであり; rは0、1または2であり; sは0、1、2、3または4であるが;ただし、Vが酸素またはイオウである場合はsが2、3または4であり; tは0、1、2、3または4であり; Vは酸素、カルボニル、イオウまたは単結合であり; X-は生理学的に許容されるアニオンであり; YはCHまたはNである]の化合物、全てのその立体異性体および何れかの比率におけるその混合物、および、生理学的に許容される塩、ただし、化合物2-[2-エトキシカルボニル-3-(4-イソプロピル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-4-メチルペンタン酸t-ブチルエステルおよび2-[2-カルボキシ-3-(4-イソプロピル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-4-メチル-ペンタン酸t-ブチルエステルを除く上記物質、ただし、R(1)がNR(7a)R(8a)である場合はR(6)がR(6a)である上記物質。

IPC (17件)：

C07C233/47 ,  A61K 31/16 ,  A61K 31/44 ,  A61K 31/445 ,  A61K 31/495 ,  A61K 31/5375 ,  A61P 7/02 ,  A61P 9/00 ,  A61P 43/00 111 ,  C07C231/02 ,  C07C303/40 ,  C07C311/39 ,  C07D213/73 ,  C07D295/10 ,  C07D295/14 ,  C07D295/18 ,  C07D295/20

FI (17件)：

C07C233/47 ,  A61K 31/16 ,  A61K 31/44 ,  A61K 31/445 ,  A61K 31/495 ,  A61K 31/5375 ,  A61P 7/02 ,  A61P 9/00 ,  A61P 43/00 111 ,  C07C231/02 ,  C07C303/40 ,  C07C311/39 ,  C07D213/73 ,  C07D295/10 Z ,  C07D295/14 A ,  C07D295/18 A ,  C07D295/20 Z

Fターム (43件)：

4C055AA01 ,  4C055BA02 ,  4C055BA27 ,  4C055CA03 ,  4C055CA06 ,  4C055CA18 ,  4C055CB10 ,  4C055DA01 ,  4C086AA01 ,  4C086AA02 ,  4C086AA03 ,  4C086AA04 ,  4C086BC21 ,  4C086BC73 ,  4C086MA01 ,  4C086MA04 ,  4C086NA14 ,  4C086ZA36 ,  4C086ZA54 ,  4C206AA01 ,  4C206AA02 ,  4C206AA03 ,  4C206AA04 ,  4C206GA25 ,  4C206MA01 ,  4C206MA04 ,  4C206NA14 ,  4C206ZA36 ,  4C206ZA54 ,  4H006AA01 ,  4H006AA02 ,  4H006AA03 ,  4H006AB20 ,  4H006AB23 ,  4H006AC46 ,  4H006AC48 ,  4H006AC53 ,  4H006AC80 ,  4H006BC12 ,  4H006BD70 ,  4H006BJ20 ,  4H006BJ50 ,  4H006BV22