特許
J-GLOBAL ID：200903020133065667
新規なピリミジン誘導体およびその製造方法
発明者：
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出願人/特許権者：
代理人 (1件)：
岡▲崎▼ 秀雄
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願平8-507208
公開番号（公開出願番号）：特表平9-509188
出願日： 1995年08月10日
公開日（公表日）： 1997年09月16日
要約：
【要約】本発明は、優れた抗-分泌活性を有する下記式(I-1)および(I-2)の新規なピリミジン誘導体およびこの薬剤学的に許容可能な塩、これを活性成分として含有する医薬組成物、これらの新規な誘導体およびその製造方法に関する:式中、R4およびR5は、同一か相異なるものであって、独立的に水素またはC1-C3アルキル基であるか、または共にシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し;Aは下記式(II)の基である:(式中、R1およびR2は互いに独立的に水素またはC1-C3アルキル基であり、R3は水素、C1-C3アルキル基またはハロゲンである):Bは下記式(III-1)の1-(置換)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルまたは下記式(III-2)の7-(置換)-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6-イルである:(式中、R6は水素またはC1-C3アルキル基である)。
請求項（抜粋）：
1。 下記式(I-1)および(I-2)のピリミジン誘導体化合物およびこの薬剤学的に許容可能な塩: 式中、 R4およびR5は、同一か相異なるものであって、独立的に水素またはC1-C3アルキル基であるか、または共にシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し; Aは下記式(II)の基である:(式中、R1およびR2は互いに独立的に水素またはC1-C3アルキル基であり、R3は水素、C1-C3アルキル基またはハロゲンである): Bは下記式(III-1)の1-(置換)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルまたは下記式(III-2)の7-(置換)-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6-イルである:(式中、R6は水素またはC1-C3アルキル基である)。2。 下記の群から選ばれた請求項1に記載の化合物。2-(2-メチル-4-フルオロフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;6-メチル-2-(2-メチル-4-フルオロフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;6-メチル-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)ピリミジン塩酸塩;6-メチル-2-(N-メチルフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;6-エチル-2-(2-メチル-4-フルオロフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;6-エチル-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラ-ヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;6-エチル-2-(N-メチルフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;6-エチル-2-(2-メチルフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;2-(2-メチル-4-フルオロフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-6-プロピルピリミジン塩酸塩;4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-6-プロピル-2-(4-フルオロフェニルアミノ)ピリミジン塩酸塩;2-(N-メチルフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-6-プロピルピリミジン塩酸塩;5,6-ジメチル-2-(2-メチル-4-フルオロフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;(R)-5,6-ジメチル-2-(2-メチル-4-フルオロフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;(S)-5,6-ジメチル-2-(2-メチル-4-フルオロフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;5,6-ジメチル-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;(R)-5,6-ジメチル-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;(S)-5,6-ジメチル-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;5,6-ジメチル-2-(N-メチルフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;(R)-5,6-ジメチル-2-(N-メチルフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;(S)-5,6-ジメチル-2-(N-メチルフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;5,6-ジメチル-2-(フェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;(R)-5,6-ジメチル-2-(4-フェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;(S)-5,6-ジメチル-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;5,6-ジメチル-2-(2-メチルフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;5,6-ジメチル-2-(4-メチルフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;5-メチル-6-エチル-2-(2-メチル-4-フルオロフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;5-メチル-6-エチル-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;5-メチル-6-エチル-2-(N-メチルフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;2-(2-メチル-4-フルオロフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)シクロペンタ[d]ピリミジン塩酸塩;2-(4-フルオロフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)シクロペンタ[d]ピリミジン塩酸塩;2-(N-メチルフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)シクロペンタ[d]ピリミジン塩酸塩;2-(2-メチル-4-フルオロフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン塩酸塩;2-(N-メチルフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン塩酸塩;6-メチル-2-(2-メチル-4-フルオロフェニルアミノ)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;6-メチル-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;6-メチル-2-(N-メチルフェニルアミノ)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;6-エチル-2-(2-メチル-4-フルオロフェニルアミノ)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;6-エチル-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;6-エチル-2-(N-メチルフェニルアミノ)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;6-エチル-2-(2-メチルフェニルアミノ)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;5,6-ジメチル-2-(2-メチル-4-フルオロフェニルアミノ)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;5,6-ジメチル-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;5,6-ジメチル-2-(N-メチルフェニルアミノ)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;5-メチル-6-エチル-2-(2-メチル-4-フルオロフェニルアミノ)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;5-メチル-6-エチル-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;5-メチル-6-エチル-2-(N-メチルフェニルアミノ)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;2-(2-メチル-4-フルオロフェニルアミノ)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)シクロペンタ[d]ピリミジン塩酸塩;2-(2-メチル-4-フルオロフェニルアミノ)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン塩酸塩;2-(4-フルオロフェニルアミノ)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン塩酸塩;2-(N-メチルフェニルアミノ)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン塩酸塩;2-(2-メチルフェニルアミノ)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン塩酸塩;6-メチル-2-(2-メチル-4-フルオロフェニルアミノ)-4-(7-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6-イル)ピリミジン塩酸塩;6-メチル-4-(7-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]-ピリジン-6-イル)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)ピリミジン塩酸塩;6-メチル-2-(N-メチルフェニルアミノ)-4-(7-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6-イル)ピリミジン塩酸塩;5,6-ジメチル-2-(2-メチル-4-フルオロフェニルアミノ)-4-(7-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6-イル)ピリミジン塩酸塩;5-メチル-2-(2-メチル-4-フルオロフェニルアミノ)-4-(7-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6-イル)-6-エチルピリミジン塩酸塩;6-メチル-4-(2-メチル-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;6-メチル-4-(4-フルオロフェニルアミノ)-2-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;6-メチル-4-(2-メチル-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(7-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6-イル)ピリミジン塩酸塩;6-メチル-4-(4-フルオロフェニルアミノ)-2-(7-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6-イル)ピリミジン塩酸塩;6-エチル-2-(2-メチル-4-フルオロフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;6-エチル-4-(2-メチル-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;6-エチル-4-(4-フルオロフェニルアミノ)-2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;6-エチル-4-(N-メチルフェニルアミノ)-2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;5,6-ジメチル-4-(2-メチル-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;(R)-5,6-ジメチル-4-(2-メチル-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;(S)-5,6-ジメチル-4-(2-メチル-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;5,6-ジメチル-4-(4-フルオロフェニルアミノ)-2-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;(R)-5,6-ジメチル-4-(4-フルオロフェニルアミノ)-2-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;(S)-5,6-ジメチル-4-(4-フルオロフェニルアミノ)-2-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;5,6-ジメチル-4-(N-メチルフェニルアミノ)-2-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;(R)-5,6-ジメチル-4-(N-メチルフェニルアミノ)-2-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;(S)-5,6-ジメチル-4-(N-メチルフェニルアミノ)-2-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;5,6-ジメチル-4-(2-メチル-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;5,6-ジメチル-4-(4-フルオロフェニルアミノ)-2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;5,6-ジメチル-4-(N-メチルフェニルアミノ)-2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;5,6-ジメチル-4-(2-メチル-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(7-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6-イル)ピリミジン塩酸塩;5,6-ジメチル-2-(7-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]-ビリジン-6-イル)-4-(4-フルオロフェニルアミノ)ピリミジン塩酸塩;5,6-ジメチル-4-(N-メチルフェニルアミノ)-2-(7-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6-イル)ピリミジン塩酸塩;5-メチル-6-エチル-4-(2-メチル-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ピリミジン塩酸塩;4-(2-メチル-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)シクロペンタ[d]ピリミジン塩酸塩;2-(2-メチル-4-フルオロフェニルアミノ)-4-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン塩酸塩;および4-(2-メチル-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン塩酸塩。3。 薬剤学的に許容可能な塩が式(I-1)および(I-2)のピリミジン誘導体化合物の塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩または酢酸塩である請求項1に記載の化合物。4。 下記式(IV)の化合物を下記式(V-1)または(V-2)の化合物と反応させて下記式(VI-1)の化合物を得、式(VI-1)の化合物を下記式(VII)の化合物と反応させることを含む式(I-1)のピリミジン誘導体化合物の製造方法: 式中、A、B、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は請求項1の記載通りである。5。 ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドからなる群から選ばれた溶媒、およびトリエチルアミン、N,N-ジメチルアニリンおよびピリジンからなる群から選ばれた塩基の存在下で、式(V-1)または(V-2)の化合物を式(IV)の化合物と反応させる請求項4に記載の方法。6。 下記式(VIII)の化合物をその4-位置において加水分解して下記式(VIII)の化合物を得、式(VIII)の化合物を下記式(V-1)または(V-2)の化合物と反応させて下記式(IX)の化合物を得、式(IX)の化合物をその4-位置にて塩素化して下記式(VI-2)の化合物を得、式(VI-2)の化合物を下記式(VII)の化合物と反応させることを含む式(I-2)のピリミジン誘導体化合物の製造方法: 式中、A、B、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は請求項1の定義とおりである。7。 ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドからなる群から選ばれた溶媒、およびトリエチルアミン、N,N-ジメチルアニリンおよびピリミジンからなる群から選ばれた塩基の存在下で、式(V-1)または(V-2)の化合物を式(VIII)の化合物と反応させる請求項6に記載の方法。8。 下記式(VI-1)および(VI-2)のピリミジン誘導体化合物: 式中、B、R4およびR5は請求項1に記載の定義通りである。9。 下記式(IV)の化合物を下記式(V-1)または(V-2)化合物と反応させることを含む式(VI-1)化合物の製造方法: 式中、R4、R5およびR6は請求項1に記載の定義通りである。10。 ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドからなる群から選ばれた溶媒、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアニリンおよびピリミジンからなる群から選ばれた塩基の存在下で、式(V-1)または(V-2)の化合物を式(IV)の化合物と反応させる請求項9に記載の方法。11。 下記式(IV)の化合物をその4-位置において加水分解して下記式(VIII)の化合物を得、式(VIII)の化合物を下記式(V-1)または(V-2)の化合物と反応させて下記式(IX)の化合物を得、次いで、式(IX)の化合物をその4-位置にて塩素化する段階からなる式(VI-2)の化合物の製造方法: 式中、R4、R5およびR6は請求項1の定義通りである。12。 ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドからなる群から選ばれた溶媒、およびトリエチルアミン、N,N-ジメチルアニリンおよびピリジンからなる群から選ばれた塩基の存在下で、式(V-1)または(V-2)の化合物を式(VIII)化合物と反応させる請求項11に記載の方法。13。 治療的有効量の請求項1に記載のピリミジン誘導体化合物および薬剤学的に許容可・・・
IPC (4件)：
C07D401/04 239
, A61K 31/505 ACL
, A61K 31/505 AED
, C07D495/04 105
C07D401/04 239
, A61K 31/505 ACL
, A61K 31/505 AED
, C07D495/04 105 A
