特許

J-GLOBAL ID：200903021876509116

水溶性ユビキノン組成物、プロドラッグおよびこれに関連した方法

発明者： モーガン・ジュニア、 エー・チャールズ ,  グレイブズ、 スコット・エス ,  ウッドハウス、 クライブ・エス ,  シコルスカ、 マリアンナ ,  ウォーカー、 ロイ ,  ウィルバー、 ディー・スコット ,  ボロウイ - ボロウスキー、 ヘンリク
出願人/特許権者： ライアン・ファーマスーティカルス・インコーポレーテッド ,  ユニバーシティー・オブ・ワシントン ,  ナショナル・リサーチ・カウンセル・オブ・カナダ
代理人 (1件)： 鈴江 武彦 (外4名)
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願平8-517760
公開番号（公開出願番号）：特表平10-509732
出願日： 1995年12月06日
公開日（公表日）： 1998年09月22日
要約：

【要約】水溶性ユビキノン組成物およびプロドラッグが開示される(I)。その配薬方法およびアポトーシスの改善における使用が開示される。

請求項（抜粋）：

唯一の特性又は権利を主張した本発明の態様は以下のように定義される。 1. 水溶性ユビキノンプロドラッグであって、ユビキノールのC1およびC4位の少なくとも1つが可溶化部分およびターゲッティング部分から独立に選択される置換基で置換されたユビキノールを含有するもの。 2. 請求の範囲第1項に記載のユビキノンプロドラッグであって、該ユビキノールが2から12のイソプレノイドユニットを有するテルペノイド側鎖を含有するもの。 3. 請求の範囲第1項に記載のユビキノンプロドラッグであって、該ユビキノンが10のイソプレノイドユニットを有するテルペノイド側鎖を含有するもの。 4. 請求の範囲第1項に記載のユビキノンプロドラッグであって、少なくとも1つの置換基である安定化部分が更にターゲッティング部分を含有するもの。 5. 請求の範囲第1項に記載のユビキノンプロドラッグであって、少なくとも1つの置換基であるターゲッティング基が更に安定化部分を含有するもの。 6. 請求の範囲第1項に記載のユビキノンプロドラッグであって、少なくとも1つの安定化部分又はターゲッティング部分が、結合基を介してユビキノールのC1又はC4位に結合されているもの。 7. 請求の範囲第6項に記載のユビキノンプロドラッグであって、前記結合基がカルバメート、カーボネート、エーテル、およびエステルよりなる群から選択されるもの。 8. 請求の範囲第6項に記載のユビキノンプロドラッグであって、該結合基がカルバメートおよびエーテルよりなる群から選択されるもの。 9. 請求の範囲第1項に記載のユビキノンプロドラッグであって、前記安定化部分が電子的に荷電された安定化部分および電子的に中性な安定化部分よりなる群から選択されるもの。 10. 請求の範囲第9項に記載のユビキノンプロドラッグであって、前記電子的に荷電された安定化部分がスルホネート、カルボキシレート、ホスフェート、アンモニウム、ポリアニオン、ポリカチオン、およびポリペプチド部分よりなる群から選択されるもの。 11. 請求の範囲第10項に記載のユビキノンプロドラッグであって、前記電子的に中性な安定化部分が、ヒドロキシ、アミン、チオール、ポリアルコール、ポリエーテル、ポリアミン、多糖、およびポリペプチド部分よりなる群から選択されるもの。 12. 請求の範囲第11項に記載のユビキノンプロドラッグであって、前記安定化部分がポリエーテルであるもの。 13. 請求の範囲第12項に記載のユビキノンプロドラッグであって、前記ポリエーテルがポリエチレングリコールであるもの。 14. 請求の範囲第13項に記載のユビキノンプロドラッグであって、前記ポリエチレングリコールが約350から約6000の範囲の分子量を有するもの。 15. 請求の範囲第14項に記載のユビキノンプロドラッグであって、前記ポリエチレングリコールが約600から約3400の範囲の分子量を有するもの。 16. 請求の範囲第15項に記載のユビキノンプロドラッグであって、前記ポリエチレングリコールが約1500から約2500の範囲の分子量を有するもの。 17. 請求の範囲第1項に記載のユビキノンプロドラッグであって、前記ターゲッティング部分がLDL受容体、アシアログリコプロテイン受容体、ポリアミン受容体、インスリン受容体、トランスフェリン受容体、およびアルファ-2-マクログロブリン受容体よりなる群から選択される受容体に標的化されているもの。 18.請求の範囲第17項に記載のユビキノンプロドラッグであって、前記受容体がアシアログリコプロテイン受容体およびポリアミン受容体よりなる群から選択されるもの。 19. ポリエチレングリコール5000に結合されたユビキノン(50)を包含する水溶性ユビキノンプロドラッグ。 20.請求の範囲第1項から第19項の何れが1項に記載のユビキノンプロドラッグおよび任意に薬学的に許容しうる賦形剤又は希釈剤を含有する薬学的組成物。 21. ユビキノンおよび安定化剤を含有するユビキノン輸送組成物であって、前記安定化剤が親油性部分および電子的に中性な安定化部分を含有するもの。 22. 請求の範囲第21項に記載の組成物であって、前記電子的に中性な安定化部分が、ヒドロキシ、アミン、チオール、ポリアルコール、ポリエーテル、ポリアミン、多糖、およびポリペプチド部分よりなる群から選択されるもの。 23. 請求の範囲第22項に記載の組成物であって、前記電子的に中性な安定化部分がポリエーテルであるもの。 24.請求の範囲第23項に記載の組成物であって、前記ポリエーテルがポリエチレングリコールであるもの。 25. 請求の範囲第24項に記載の組成物であって、前記親油性部分が脂質およびリン脂質よりなる群から選択されるもの。 26. 請求の範囲第25項に記載の組成物であって、前記脂質が脂肪酸、脂肪アルコール、および脂肪エステルよりなる群から選択されるもの。 27. 請求の範囲第26項に記載の組成物であって、前記脂肪アルコールがステロールであるもの。 28. 請求の範囲第27項に記載の組成物であって、前記ステロールがコレステロールであるもの。 29. 請求の範囲第1項から第19項の何れか1項に記載の水溶性ユビキノンプロドラッグおよび安定化剤を含有するユビキノン輸送組成物であって、前記安定化剤が親油性部分および電子的に中性の安定化部分を含有するもの。 30. ユビキノンをを更に含有する請求の範囲第29項に記載の組成物。 31. 請求の範囲第21項から30項の何れか1項に記載のユビキノン輸送組成物および任意に薬学的に許容しうる賦形剤および希釈剤を含有する薬学的組成物。 32. 請求の範囲第1項から第19項の何れかに記載の水溶性ユビキノンプロドラッグを温血動物に投与することを具備したユビキノン輸送の方法。 33. 請求の範囲第21項から第30項の何れかに記載のユビキノン輸送組成物をを温血動物に投与することを具備したユビキノン輸送の方法。 34. 請求の範囲第20項から第31項に記載の薬学的組成物を温血動物に投与することを具備したユビキノン輸送の方法。 35. 治療に効果的な量のユビキノンを、アポプトシスの改善が必要な温血動物に投与することを具備したアポプトシスを改善する方法であって、前記ユビキノンが請求の範囲第1項から第19項の何れかに記載の水溶性ユビキノンプロドラッグとして投与される方法。 36. 請求の範囲第35項に記載の方法であって、アポプトシスが虚血、ウイルス性疾患、又は神経退縮性疾患に関連づけられる方法。 37. 治療に効果的な量のユビキノンを、アポプトシスの改善が必要な温血動物に投与することを具備したアポプトシスを改善する方法であって、前記ユビキノンが請求の範囲第21項から第30項の何れかに記載のユビキノン輸送組成物として投与される方法。 38. 請求の範囲第37項に記載の方法であって、アポプトシスが虚血、ウイルス性疾患、又は神経退縮性疾患に関連づけられる方法。 39. 治療に効果的な量のユビキノンを、アポプトシスの改善が必要な温血動物に投与することを具備したアポプトシスを改善する方法であって、前記ユビキノンが請求の範囲第20項又は第31項に記載の薬学的組成物として投与される方法。 40. 請求の範囲第39項に記載の方法であって、アポプトシスが虚血、ウイルス性疾患、又は神経退縮性疾患に関連づけられる方法。 41. ユビキノールの酸化された形態を表すユビキノンのin vitroでの水溶性を増加するための、ユビキノールのC1およびC4位の少なくとも1つに結合された可溶化部分の使用。 42. ユビキノンのin vitroでの水溶性を増加するために、ユビキノールのC1およびC4位の少なくとも1つを介して安定化部分に結合されたユビキノールの使用。 43. (i)アポプトシス、(ii)虚血に関連したアポプトシス、(iii)ウイルス性疾患に関連したアポプトシス、および(iv)神経退縮性疾患に関連したアポプトシスの中から選択される1以上の症状の予防および治療による処置のための医薬の製造における、請求の範囲第1項から第19項の何れかに記載の水溶性ユビキノンプロドラッグ、請求の範囲第20項から第31項に記載の薬学的組成物、又は請求の範囲第21項から第30項の何れかに記載のユビキノン輸送組成物の使用。 44. 治療に効果的な量のユビキノンを含有するアポプトシスを改善するための薬学的組成物であって、前記ユビキノンが、請求の範囲第1項から第19の何れかに記載の水溶性ユビキノンプロドラッグ、および請求の範囲第21項から第30項の何れかに記載のユビキノン輸送組成物から選択される形態で投与されろ組成物。 45. 請求の範囲第44項に記載の薬学的組成物であって、アポプトシスが虚血、ウイルス性疾患、又は神経退縮性疾患に関連づけられる組成物。 46. ユビキノンプロドラッグを製造するための方法であって、ユビキノンを還元してユビキノールを形成させ、該ユビキノールに安定化部分をカップリングしてユビキノンプロドラッグを形成させ、ユビキノンプロドラッグを単離することを具備した方法。 47. 請求の範囲第47項に記載の方法であって、ユビキノンプロドラッグを単離することには、ユビキノンプロドラッグ反応混合物から溶媒を除去し、反応混合物の残渣を得ること、水性溶媒を反応混合物の残渣に加えて水性プロドラッグ溶液と不溶性残渣を含有する不均一生成物溶液を得ること、不均一生成物溶液を濾過して不溶性残渣から水性プロドラッグ溶液の分離を行い、水性プロドラッグ溶液を得ること、および水性プロドラッグ溶液を乾燥するまで濃縮してユビキノンプロドラッグを得ることのステップが包含される方法。 48. 請求の範囲第47項に記載の方法であって、ユビキノンプロドラッグを単離することには、水性溶媒をユビキノンプロドラッグ反応混合物に加えて水性プロドラッグ溶液と水に混和しない溶液を含有する二層溶液を得ること、該二層溶液を分離し、水性プロドラッグ溶液と水に混和しない溶液の分離を行い、水性プロドラッグ溶液を得ること、および水性プロドラッグ溶液を乾燥するまで濃縮し、ユビキノングロドラッグを得ることのステップが包含される方法。