MTP阻害剤と他のコレステロール低下薬を組合せて使用する、血清脂質レベルの降下方法

発明者： , ,
出願人/特許権者：
代理人 (1件)：青山葆 (外1名)
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願平10-507023
公開番号（公開出願番号）：特表2000-515526
出願日： 1997年07月14日
公開日（公表日）： 2000年11月21日
要約：

【要約】本発明は、患者に対して、MTP阻害剤をプラバスタチンなどのコレステロール低下薬と組合せて投与することにより、血清脂質、コレステロールおよび/またはトリグリセリドを低下させ、その結果、アテローム硬化症を抑制する方法を提供する。

請求項（抜粋）：

1.MTP阻害剤と他のコレステロール低下剤の組合せから成ることを特徴とする医薬製剤。2.MTP阻害剤が式:(なお、orおよびandはそれぞれ「もしくは」および「および」と訳す、以下同様) [式中、Qは XはR8、R9およびR10は独立して、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル; Yは(mは2もしくは3); R1はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(該アルキルは少なくとも2個の炭素原子を有する)、ジアリールアルキル、アリールアルケニル、ジアリールアルケニル、アリールアルキニル、ジアリールアルキニル、ジアリールアルキルアリール、ヘテロアリールアルキル(該アルキルは少なくとも2個の炭素原子を有する)、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル(該アルキルは少なくとも2個の炭素原子を有する)であり、これらは全て任意に、その構成炭素原子を介して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、フルオレニル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシもしくはオキソから選ばれる1、2、3もしくは4個の基で置換されていてもよい; あるいはR1は式:のフルオレニル型基; あるいはR1は式:のインデニル型基; Z1とZ2は同一もしくは異なって、独立して結合、O、S、(なお、alkylは「アルキル」と訳す、以下同様) 但し、上記Bに関して、Z1とZ2の少なくとも一方は結合以外; R11は結合、もしくは炭素数10以下のアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン、あるいはアリーレンもしくはアリーレン-アルキレン混合型; R12は水素原子、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、トリハロアルキル、トリハロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシもしくはシクロアルキルアルキル、但し、(1)R12がH、アリールオキシ、アルコキシもしくはアリールアルコキシの場合、Z2はもしくは結合、および(2)Z2結合の場合、R12はヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルとは成り得ない; Zは結合、O、S、N-アルキル、N-アリール、あるいは炭素数1〜5のアルキレンもしくはアルケニレン; R13、R14、R15およびR16は独立して水素原子、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、チオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルもしくはアリールオキシ; R15aおよびR16aは独立して水素原子、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルもしくはアリールオキシ; あるいは、R1は式:の基、ここでpは1〜8、およびR17とR18は各々独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルで、R17およびR18の少なくとも一方はH以外; あるいは、R1は式:の基、ここでR19はアリールもしくはヘテロアリール;R20はアリールもしくはヘテロアリール;R21はH、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルもしくはシクロアルキルアルコキシ; R2、R3、R4は独立して水素原子、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシもしくはハロアルキル; R5は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノであり、これらは全て任意に、その構成炭素原子を介して、水素原子、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロ-アルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニルより選ばれる1、2、3もしくは4個の基で置換されていてもよい; R6は水素原子、C1-C4アルキルもしくはC1-C4アルケニルで、これらは全て任意に、上記R5の定義で記載したいずれの置換基であってもよい1、2、3もしくは4個の基により置換されていてもよい; R7はアルキル、アリールもしくはアリールアルキルで、該アルキルはそれ自体もしくはアリールアルキルの一部として任意に、オキソ(O=)で置換されていてもよい;は同一もしくは異なって、5-もしくは6-員環を含有するヘテロアリールから独立して選ばれる]許容しうる塩を包含し、但し、上記1番目の式においてXがCH2、またR2、R3およびR4が各Hの場合、R1は3,3-ジフェニルプロピル以外であり、そして、5番目の式においてR2、R3およびR4の一つが6-フルオロで、その他がHの場合、R7は4-(2-メトキシフェニル)以外である請求の範囲1に記載の医薬製剤。3.MTP阻害剤が式:で示される、請求の範囲1に記載の医薬製剤。4.MTP阻害剤におけるR1がである請求の範囲2に記載の医薬製剤。5.MTP阻害剤が式:(式中、Zは結合、OもしくはS; X1およびX2は独立してHもしくはハロから選ばれるもの; xは2〜6の整数; R5はヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキルであり、各R5基は同一もしくは相異なる1、2、3もしくは4個の置換基で任意に置換されていてもよい)で示され、かつそのピペリジンN-オキシドまたはその医薬的に許容しうる塩を包含する請求の範囲1に記載の医薬製剤。6.MTP阻害剤における、R5がアルキル、フェニル、あるいはハロ,アルキル,CF3O,アルコキシ,CF3もしくはフェニルで置換されたフェニル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、の一種以上のうち、1、2、3もしくは4個で置換されている請求の範囲2に記載の医薬製剤。7.MTP阻害剤における、R5がハロアルキルフェニルもしくはヘテロアリールで置換されたフェニルである請求の範囲2に記載の医薬製剤。8.MTP阻害剤における、R5がである請求の範囲7に記載の医薬製剤。9.MTP阻害剤がである請求の範囲2に記載の医薬製剤。10.MTP阻害剤が、式:[式中、qは0、1もしくは2; Aは (1) 結合; (2) -O-;もしくは (3) (ここで、R5はHもしくは低級アルキル、またはR5はR2と合わせて炭素環式もしくはヘテロ環式の4〜8員環を形成); Bは式:のフルオレニル型の基;あるいは、Bは式:のインデニル型の基; RXはH、アルキルもしくはアリール; R1はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、(アルキルもしくはアリール)3Si(各アルキルもしくはアリール基は独立)、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキルアミノ、置換アリールアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、-PO(R13)(R14)(ここで、R13およびR14は独立してアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロヘテロアルコキシもしくはシクロヘテロアルキルアルコキシ)、アミノカルボニル(該アミノは一個もしくは二個のアリール、アルキルもしくはヘテロアリール基で任意に置換されていてもよい)、シアノ、1,1-(アルコキシもしくはアリールオキシ)2アルキル(該二個のアリールもしくはアルキル置換基は独立しているか、あるいは互いに結合して2-位でL1(もしくはR2の場合はL2)に連結した環を形成;4-位でL1(もしくはR2の場合はL2)に連結した1,3-ジオキサンもしくは1,3-ジオキソランであって、R1基は1、2、3もしくは4個の置換基で任意に置換されてよく、これらの置換基はR3基もしくはR1基のいずれかの基、あるいはアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、ウレイド(該ウレイド窒素はアルキル、アリールもしくはヘテロアリールで置換されていてもよい)、ヘテロ環式カルボニルアミノ(該ヘテロ環は窒素原子もしくは炭素原子を介してカルボニル基に連結)、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、であり、ここでJはR23、R24およびR25は独立して、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル; R20、R21、R22は独立して、水素原子、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシもしくはハロアルキル;並びにこれらの置換基は直接R1に結合するか、又は空いている位置でアルキレンを介して結合してよい; R2は独立してR1で述べた基、H、ポリハロアルキルもしくはシクロヘテロアルキルのいずれかであり、かつ、R3で定義した基もしくはR1で定義した置換基のいずれかの1〜4個で置換されていてもよく; L1は直鎖に1〜10個の炭素原子を含有する、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレンを含む結合基であり、該結合鎖内に1もしくは2個のアルケン、1もしくは2個のアルキン、酸素原子、アミノ基、オキソ基のいずれかを含有し、また1〜5個のアルキルもしくはハロ基で置換されていてもよく; L2はL1と同一もしくは相異なり、独立して上記のL1基もしくは単結合のいずれかであり; R3、R3’、R4およびR4’は同一もしくは相異なり、独立してH、ハロゲン、CF3、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アルカノイル、ニトロ、アミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、Ar、Ar-アルキル、ArO、Ar-アミノ、Ar-チオ、Ar-スルフィニル、Ar-スルホニル、Ar-カルボニル、Ar-カルボニルオキシもしくはAr-カルボニルアミノから選ばれ、ここでArはアリールもしくはヘテロアリールであり、またArは任意にArと縮環した1、2もしくは3個の更なる環を含有してもよい; R3aおよびR3bは同一もしくは相異なり、独立してヒドロキシ、ニトロ、アミノもしくはチオ以外のR3基のいずれかであり;は同一もしくは相異なり、独立してN、Sもしくは0である1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を環内に含む5もしくは6員ヘテロアリール環、およびそれらのN-オキシドを表し; Xは結合、もしくは以下の基:の一つであり、ここで、 YはO、N-R6もしくはS; n'は0、1もしくは2; R6はH、低級アルキル、アリール、-C(O)-R11もしくは-C(O)-O-R11; R7およびR8は同一もしくは相異なり、独立してH、アルキル、アリール、ハロゲン、-O-R12、または、R7およびR8は共に合して酸素原子と成り、ケトンを形成; R9、R10、R9'およびR10'は同一もしくは相異なり、独立してH、低級アルキル、アリールもしくは-O-R11; R9''およびR10''は同一もしくは相異なり、独立してH、低級アルキル、アリール、ハロゲンもしくは-O-R11; R11はアルキルもしくはアリール; R12はH、アルキルもしくはアリールである]で示され、かつその医薬的に許容しうる塩またはそのN-オキシド体を包含し、但し、式:の化合物の場合、 (a) R1が非置換アルキルもしくは非置換アリールアルキルのとき、L1はアミノを含有しない; (b) R1がアルキルのとき、L1は隣接位にアミノとオキソを含有(アミドを形成)しない; (c) R2L2A-がH2N-のとき、R1L1はアミノを含有しない; (d) R1がシアノのとき、L1は2個以上の炭素原子を有しなければいけない; (e) R1L1は少なくとも3個の炭素原子を含有しなければいけないといった条件を有し、また化合物I、IAおよびIBに関して、R1がシクロヘテロアルキルの場合、R1は1-ピペリジニル、1-ピロリジニル、1-アゼチジニルもしくは1-(2-オキソ-ピロリジニル)を除き; 硫黄原子含有化合物およびアルコール化合物に関して、R2L2はS=(O)qもしくはCRX(OH)に直接結合した0もしくはN原子を有せず、IAの場合R2L2はHではない請求・・・

IPC (8件)：

A61K 45/06 , A61K 31/22 , A61K 31/351 , A61K 31/38 , A61K 31/445 , A61K 31/4468 , A61K 31/454 , A61P 3/06

FI (8件)：

A61K 45/06 , A61K 31/22 , A61K 31/351 , A61K 31/38 , A61K 31/445 , A61K 31/4468 , A61K 31/454 , A61P 3/06

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