プロテアーゼインビターとしての、ベンズアミドおよびスルホンアミド置換アミノグアニジンならびにアルコキシグアニジン | 特許情報

【要約】本発明は、アミノグアニジン化合物およびアルコキシグアニジン化合物に関し、これらの化合物には式(I)の化合物(ここで、XはOまたはNHであり、Lは-O-または-SO2-であり、そして、R1-R4,R9-R19、Ra、Rb、Rc、Y、Z、nおよびmは本明細書中に示される)ならびに、その水和物、溶媒和物、または薬学的に受容可能な塩が挙げられ、これらは、トロンビンのようなタンパク質分解酵素を阻害する。また、式(I)の化合物を調製するための方法が記載される。特定の化合物は、直接的、選択的なトロンビンの阻害によって抗血栓活性を示すか、あるいは、抗血栓活性を有する化合物の形成に有用な中間体である。本発明は、哺乳動物における血液の血小板の損失の阻害、血液の血小板凝集の形成の阻害、フィブリンの形成の阻害、血栓形成の阻害、および塞栓形成の阻害のための組成物を包含する。本発明の化合物の別の使用は、抗凝固剤としてデバイスの製造に使用される材料に埋め込まれるか、あるいは物理的に結合されるかのいずれかであり、このデバイスは、血液採取、血液循環、および血液保存に使用される。

式Iを有する化合物、あるいはその溶媒和物、水和物または薬学的に受容可能な塩であって;【化1】ここで: Lは、-C(O)-または-SO2-を表し; R1は、以下の基【化2】を表し; R2は、以下の基【化3】を表すか; あるいはR1およびR2は、それらが結合される窒素原子と一緒になって3〜7員環を形成し得、これらのいずれかは、さらなる窒素または酸素原子を含有し、そして必要に応じてベンゾまたはピリド縮合され、該環は飽和であるかまたは部分的に不飽和であり、そして該環は、環の炭素または窒素上のいずれかに、以下からなる群から選択される1または2個の任意の置換基を有する:ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアル(C1-4)アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、シアノ(C2-10)アルキル、ヒドロキシ(C2-10)アルキル、アルコキシ(C2-10)アルキル、アルコキシアルキル、モノアルキルアミノ(C2-10)アルキルおよびジアルキルアミノ(C2-10)アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、ホルミル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルホニル、ならびにNR13R14(該任意の置換基が環の炭素上に存在する場合); R12は、水素、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルケニル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール(これらの基は必要に応じて、C1-6アルキルまたはヒドロキシで置換される)を表すか、あるいはR12は、ジアリールメチル、ジヘテロアリールメチル、ジシクロアルキルメチルまたは(アリール)(ヘテロアリール)CH-を表し; ZおよびZ’は独立して、結合、C1-6アルキル鎖、C3-6アルケニル鎖、またはC3-6アルキニル鎖を表し、ここで1または2個の窒素、酸素または硫黄原子が、各鎖の中に必要に応じて含まれ得、そして該鎖は必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ(C1-6)アルキル、C1-6アシルオキシ、NR13R14、NHCOR15、NHSO2R16、COR15、CO2R15、CONR13R14、およびSO2NR17R18からなる群から選択される1個以上の基により置換され; 但し、R1またはR2の片方が、C3-8アルキル、シクロアルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリール(任意のこれらは必要に応じて置換される)である場合、R1またはR2の他方は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシ(C2-10)アルキル、アミノ(C2-10)アルキル、モノアルキルアミノ(C2-10)アルキル、ジアルキルアミノ(C2-10)アルキルまたはカルボキシアルキル以外である; R13〜R16は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、モノ-またはジ-ヒドロキシ(C6-10)アリール、C6-10アル(C1-4)アルキル、ピリジル、ピリジル(C1-4)アルキル、カルボキシ(C1-6)-アルキル、C1-4アルコキシカルボニル(C1-4)アルキル、シアノ(C2-6)アルキル、ヒドロキシ(C2-6)アルキル、C1-4アルコキシ(C2-6)アルキル、モノ-およびジ-(C1-4)アルキルアミノ(C2-6)アルキルを表すか; あるいはR13およびR14は、それらが結合される窒素と一緒になってC3-7ヘテロシクロアルキル環を形成するか、またはR16はさらに、トリフルオロメチルを表し得; R17およびR18は独立して、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-10アリール、C6-10アル(C1-4)アルキル、ピリジル、ピリジル(C1-4)アルキル、カルボキシ(C1-6)アルキル、C1-4アルコキシカルボニル(C1-4)アルキル、シアノ(C2-6)アルキル、ヒドロキシ(C2-6)アルキル、C1-4アルコキシ(C2-6)アルキル、ならびにモノ-およびジ-(C1-4)アルキルアミノ(C2-6)アルキルからなる群から選択されるか、またはR17およびR18は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、N-モルホリノスルホニル;N-ピペラジニルスルホニル(必要に応じて、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C6-10アリール、C6-10アリール(C1-6)アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C6-10アリールスルホニル、C1-6アルキルカルボニル、モルホリノまたはC6-10アリールカルボニルで4位において置換される);N-ピロリルスルホニル;N-ピペリジニルスルホニル;N-ピロリジニルスルホニル;N-ジヒドロピリジルスルホニル;N-インドリルスルホニルからなる群から選択される複素環式環を形成し得、ここで任意の該複素環式環は必要に応じてC-置換され得る; R3、R4、R5およびR6は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるアラルキル、必要に応じて置換されるヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、-CO2RX、-CH2ORXまたは-ORXであるか、あるいは隣接する炭素原子に存在する場合、R3およびR4はまた、一緒になって、-CH=CH-CH=CH-または-(CH2)q-を形成し(ここで、qは2〜6である)、そしてR5およびR6は、上記に定義した通りである; RXは、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで該アルキルまたはシクロアルキルは1個以上の不飽和を必要に応じて有し得; Yは、-O-、-NR19-、-S-、-CHR19-または共有結合であり; R19は、水素、C1-6アルキル、ベンジル、フェニル、C2-10ヒドロキシアルキル、C2-10アミノアルキル、C1-4モノアルキルアミノ(C2-8)アルキル、C1-4ジアルキルアミノ(C2-8)アルキルまたはC2-10カルボキシアルキルであり; R7は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、あるいはモノ-またはジ-アルキルアミノであり、但し、R7がヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシあるいはモノ-またはジ-アルキルアミノである場合、nは0以外である; R8、R9およびR10は、各々独立して、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはカルボキシアルキルであり; または、R7およびR8は一緒になって、-(CH2)y-を形成し、ここで、yは0(結合)、1または2であり、一方、R9およびR10は上記に定義した通りであるか;あるいは、R7およびR10は一緒になって、-(CH2)t-を形成し、ここで、tは0(結合)、または1〜8であり、一方、R8およびR9は、上記に定義した通りであるか;あるいは、R8およびR9は一緒になって、-(CH2)r-を形成し、ここで、rは2〜8であり、一方、R7およびR10は、上記に定義した通りである; Xは酸素またはNHであり; R11は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ(C2-10)アルキル、ジアルキルアミノ(C2-10)アルキルまたはカルボキシアルキルであり; Ra、RbおよびRcは独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノまたは-CO2Rwであり; Rwは、アルキル、トリクロロエチル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、【化4】であり、ここで、RdおよびReは独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはフェニルであり、Rfは水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはフェニルであり、Rgは水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはフェニルであり、そしてRhはアラルキルまたはC1-6アルキルであり; nは0〜8であり;そして mは0〜4である、化合物。

C07C279/00 , A61K 31/166 , A61K 31/395 , A61K 31/4402 , A61K 31/4406 , A61K 31/4409 , A61K 31/445 , A61K 31/472 , A61K 31/495 , A61K 31/496 , A61K 31/5375 , A61K 31/55 , A61L 33/00 , A61P 1/18 , A61P 7/02 , A61P 9/08 , A61P 9/10 , A61P 29/00 , A61P 43/00 111 , C07D211/16 , C07D211/62 , C07D213/40 , C07D213/74 , C07D217/06 , C07D223/04 , C07D295/18

C07C279/00 , A61K 31/166 , A61K 31/395 , A61K 31/4402 , A61K 31/4406 , A61K 31/4409 , A61K 31/445 , A61K 31/472 , A61K 31/495 , A61K 31/496 , A61K 31/5375 , A61K 31/55 , A61P 1/18 , A61P 7/02 , A61P 9/08 , A61P 9/10 , A61P 29/00 , A61P 43/00 111 , C07D211/16 , C07D211/62 , C07D213/40 , C07D213/74 , C07D217/06 , C07D223/04 , C07D295/18 Z , C07D295/18 A , A61L 33/00 T

4C034AC01 , 4C034DB02 , 4C054AA02 , 4C054CC09 , 4C054DD01 , 4C054EE01 , 4C054FF33 , 4C055AA01 , 4C055BA01 , 4C055BA02 , 4C055BA28 , 4C055BA52 , 4C055BB04 , 4C055BB08 , 4C055BB10 , 4C055CA01 , 4C055DA01 , 4C055DA28 , 4C055DB04 , 4C055DB07 , 4C055DB08 , 4C081AC08 , 4C081AC09 , 4C081AC15 , 4C081BA05 , 4C081CE03 , 4C086AA01 , 4C086AA03 , 4C086BC17 , 4C086BC21 , 4C086BC30 , 4C086BC31 , 4C086BC38 , 4C086BC50 , 4C086BC73 , 4C086GA12 , 4C086MA04 , 4C086NA14 , 4C086ZA36 , 4C086ZA54 , 4C086ZA59 , 4C086ZA66 , 4C086ZB11 , 4C086ZC20 , 4C206AA01 , 4C206AA03 , 4C206GA07 , 4C206HA31 , 4C206KA01 , 4C206MA04 , 4C206MA12 , 4C206MA13 , 4C206NA14 , 4C206ZA36 , 4C206ZA54 , 4C206ZA66 , 4C206ZB11 , 4C206ZC20 , 4H006AA01 , 4H006AB20