水素化ピリド〔4,3-b〕インドール誘導体、その製造法、医薬組成物及び治療方法

発明者： , , , , , ,
出願人/特許権者：
代理人 (1件)：石田敬 (外3名)
公報種別：公開公報
出願番号（国際出願番号）：特願平8-274909
公開番号（公開出願番号）：特開平9-216882
出願日： 1996年10月17日
公開日（公表日）： 1997年08月19日
要約：

【要約】 (修正有)【解決手段】下記式に示す新規2,3,4,5,-テトラヒドロ-及び2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド〔4,3-b〕インドール、2位に四級化窒素原子を有するその第四級誘導体。化合物の具体的一例を示すと、2-メチル-8-イソプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド〔4,3-b〕インドール塩酸塩になる。【効果】上記の化合物は抗NMDA活性を有し、そしてグルタミン作用性メディエーター系の関与する病気、特に慢性神経変性病、例えばアルツハイマー病、脳虚血症、てんかん、精神分裂病等の処置に有用である。

請求項（抜粋）：

一般式Iの2位において四級化窒素原子を有する2-メチル-5,8-置換化2,3,4,5-テトラー及び2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド〔4,3-b〕インドール並びにその第四級塩【化1】(式中、点線及びそれに付属する連続線分【化2】は標準又は二重結合であり;R1 はH又は低級アルキルであり;R2 は2-(2-N-メチル-N-R3 -メチルアミノ)エチル)-5-R1-インドリル-3-メチル基(ここでR1 は上記の通りであり、そしてR3 は以下に定義する通りである)、又は次の一般式の基であり【化3】(ここで:YはH、ハロゲン、シクロアルキル、エテニル(任意的に低級アルキルによりモノ、ジ又はトリ置換されている、アリールによりモノ置換されている、又はCOOR4 でβ-モノ置換されている〔ここでR4 はH、アルキル、アラルキル、アリール(任意的に以下に定義する置換基Aによりモノ、ジ又はトリ置換されている)である〕);又はOR4 (ここでR4 は上記に定義の通りである);アルキルスルホニル;アリールスルホニル;NR5 R6 (ここでR5 及びR6 は同一又は異なるものであってよく、そしてそれぞれは独立してH;アルキル;シクロアルキル;アラルキル、アリール(任意的に以下に定義する置換基Aによりモノ、ジ又はトリ置換されている);2-,3-又は4-ピリジル;アルキルスルホニル;アリールスルホニルであるか;又はR5 又はR6 の一方がCOR7 (ここで、R7 はH、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アリール(任意的に以下に定義する置換基Aによりモノ、ジ又はトリ置換されている)、2-,3-又は4-ピリジルである)であるか;又はR5 及びR6 は一緒になって次の一般式の基を形成している:-(CH2)2 -W-(CH2)2 -(ここで、Wは-O-,-(CH2)q (ここでq=0,1又は2である)又は【化4】(ここでR8 はH、アルキル、アリール(任意的に以下に定義する置換基Aによりモノ、ジ又はトリ置換されている)であり;VはH2 又はOであり;r=0又は1である);又はR5 又はR6 はそれらが付加している窒素原子と一緒になってN-フタルイミド基(任意的に以下に定義する置換基Aによりモノ、ジ又はトリ又はテトラ置換されている)を形成している);COR9 (ここでR9 はH、アルキル、アラルキル、アリール(任意的に以下に定義する置換基Aによりモノ、ジ又はトリ置換されている)、OH、アルコキシ基、任意的に置換されたN-フタルイミド基を除く上記のNR5 R6 、2-,3-又は4-ピリジルである);CN;CHal3 (ここでHalはクロロ、フルオロ又はブロモである);アリール(任意的に以下に定義する置換基Aによりモノ、ジ又はトリ置換されている);2-,3-及び4-ピリジル(任意的に低級アルキルによりモノ又はジ置換されている)及びそれに対応する1-R3 CH2 -ピリジニウム-2,-3又は-4の第4級塩(ここでR3 は上記の通りである);トリアルキルアンモニウム;シクロアルキルアンモニウム;N-アジニウム及びN-アゾリウムより成る群から選ばれる;Zは0,S又はH2 である;kは0又は1〜4の整数である;l,m及びnは独立して0又1である;尚:1)Yはk+m≧2及びl=0のときにのみ、上記の定義のいづれかを有しうる;2)k=l=m=0のとき、Yはハロゲン、CHal3 ,OR4 ,NR5 R6 、アリール、トリアルキルアンモニウム、シクロアルキルアンモニウム、N-アジニウム又はN-アゾリウム以外である;3)k=1であり、そしてl=m=0のとき、Yはハロゲン、トリアルキルアンモニウム、シクロアルキルアンモニウム、N-アジニウム又はN-アゾリウムであり;4)k=l=0,m=1、そしてZ=0のとき、Yはハロゲン、OH,CN,アルキルスルホニル、アリールスルホニル、トリアルキルアンモニウム、シクロアルキルアンモニウム、N-アジニウム又はN-アゾリウム以外であり;5)k=l=0,m-1、そしてZがSのとき、Yは基NR5 R6 (ここでR6は水素である)のみであり;6)l=0のとき、ZはH2 以外であり;7)k=0、そしてl=m=1のとき、ZはS以外である;R3 は基-(CH2)k -Y′である(ここでY′はYについて定義した通りであり、そしてkは上記の通りである);尚:k=0のとき、Y′はハロゲン、NR5 R6 、トリアルキルアンモニウム、シクロアルキルアンモニウム、N-アジニウム又はN-アゾリウム以外である;Xは薬理学的に許容される酸のアニオンである;置換基Aは独立して以下の基から選ばれる:ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ基、NO2 ,CN,COR9 (式中、R9 はピルジル誘導体を除き上記の通りである)、CF3 ,NR5 R6 (ここでR5 及びR6 は上記の通りである);ただし、a)【化5】が二重結合であり、そしてn=0ならR1 がメチルのとき、R2 はH、メチル、ベンジル、2-ピリジルメチル、2-(6-メチル-3-ピリジル)エチル、2-(4-ピリジル)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル又は3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピル以外であり;そしてR1 がHのとき、R2は上記の定義を除き、n-ブチル、シクロヘキシル、ム-クロロベンジル、2-フェニルエチル、2-及び3-ピリジル、1-(2-ピリジル)エチル、2-(2-ピリジル)エチル、1-(3-ピリジル)エチル、1-(6-メチル-3-ピリジル)エチル、ジエチルアミノカルボニル、ヒドロキシメチル、2-メチル-3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピル、一般式R10O-(CH2)2 -の基(ここでR10はC2 -C4 アルキル、シクロヘキシル又はフェニルである)又は一般式R5 R6 N-(CH2)p -の基〔ここでp=2であり、そしてR5 及びR6 はそれぞれエチルであるか、又はR5 及びR6 はテトラー又はペンタメチレンであるか;又はp=3であり、そしてR5 及びR6 は一緒になって基-(CH2)2 W(CH2)2 -(ここでWは-O-,NCH3 NCH2 C6 H5 である)である〕以外でもある;b)【化6】が標準結合であり、そしてn=0なら、R1 がHのとき、R2 はH、メチル、エチル、ベンジル、アセタル、クロロアセチル、又は(N-モルホリノー、又はN-ピペリジノー又はN,N-ジメチルアミノ)アセチル;3-クロロプロピオニル、3-(N-モルホリノ)プロピオニル又は5-クロロペンタオニル以外であり;R1 がメチルのとき、R2 はH、2,2,2-トリフルオロエチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピル、アセチル、2-エチルヘキサノイル、cis-(-)-異性体の場合は(E)-2-ブテノイル、(E)-シンナモイル以外である;c)【化7】が二重結合であり、そしてn=1のとき、R1 及びR3 はそれぞれHであり、そしてXはヨードであり、R2 はH、メチル、エチル又はプロピル以外であり;R1 及びR2 のそれそれがHであり、そしてXがメチルスルフェートのとき、R2 はベンジル以外であり;R1 がH,R3 がメチル、それにXがヨードのとき、R2 はH以外である;R1 がメチル、R3 がH、そしてXがヨードのとき、R2 はH又はメチル以外である;R1 がH,R3 がフェニル、そしてXがクロロのとき、R2 はH又はベンジル以外である;R1 がH,R3 がフェニル、そしてXがヨードのとき、R2 は3-(N,N,N-トリメチルアンモニウム)プロピルヨージド以外である)及び薬理学的に許容されるその塩。

IPC (6件)：

C07D471/04 103 , A61K 31/435 AAB , A61K 31/435 AAF , A61K 31/435 AAM , A61K 31/435 AAN , A61K 31/435 AED

FI (6件)：

C07D471/04 103 S , A61K 31/435 AAB , A61K 31/435 AAF , A61K 31/435 AAM , A61K 31/435 AAN , A61K 31/435 AED

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