因子VIIIの酸素低減水溶液

発明者： ,
出願人/特許権者：
代理人 (1件)：土橋秀夫 (外1名)
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願平6-524703
公開番号（公開出願番号）：特表平8-509745
出願日： 1994年03月24日
公開日（公表日）： 1996年10月15日
要約：

【要約】本発明は低減された酸素濃度を有する水溶液中の凝固因子VIIIを含む最終医薬品に関する。この方法において、因子VIII活性は貯蔵の間中意外に高い度合いに保持され得る。因子VIII活性は、最終医薬品がさらに不活性ガスおよび/または抗酸化剤を含む場合に、延長された時間周期に関して保持され得る。本発明はまた水溶液の酸素濃度を低減するための方法、および不活性ガス雰囲気下で溶液を貯蔵することにより水溶液中の因子VIIIの安定性を改善する方法に関する。本発明により2ないし10°Cの温度および6.5ないし8.5の溶液のpHで少なくとも6ケ月間貯蔵後因子VIIIの初期活性の少なくとも50%を保持することができる。

請求項（抜粋）：

1)貯蔵中に本質的に因子VIII活性を保持するために、低減された酸素濃度を有する水溶液中において10〜100000IU/mlを有する凝固因子VIIIを含むことを特徴とする最終医薬品。 2)さらに不活性ガスを含むことを特徴とする請求の範囲第1項に記載の最終医薬品。 3)前記不活性ガスが窒素であることを特徴とする請求の範囲第2項に記載の最終医薬品。 4)水溶液がさらに、グルタチオン、アセチルシステイン、メチオニン、トコフエロール、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールまたはフエノール化合物のごとき少なくとも1つの抗酸化剤を含有することを特徴とする請求の範囲第1項ないし第3項のいずれか1項に記載の最終医薬品。 5)抗酸化剤がグルタチオン、アセチルシステインおよびメチオニンからなるグループから選択された少なくとも1つの化合物であることを特徴とする請求の範囲第4項に記載の最終医薬品。 6)凝固因子VIIIが高度に精製されかつ溶液がアルブミンの添加なしに安定であることを特徴とする請求の範囲第1項ないし第5項のいずれか1項に記載の最終医薬品。 7)凝固因子VIIIが組み換え因子VIIIの全長または削除派生物であることを特徴とする請求の範囲第1項ないし第6項のいずれか1項に記載の最終医薬品。 8)活性凝固因子VIIIが50〜10000IU/mlであることを特徴とする請求の範囲第1項ないし第7項のいずれか1項に記載の最終医薬品。 9)水溶液がさらに非イオン表面活性剤を含有することを特徴とする請求の範囲第1項ないし第8項のいずれか1項に記載の最終医薬品。 10)非イオン表面活性剤が臨界膠質粒子濃度以上の量において存在することを特徴とする請求の範囲第9項に記載の最終医薬品。 11)非イオン表面活性剤がブロツク共重合体またはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれることを特徴とする請求の範囲第9項または第10項に記載の最終医薬品。 12)水溶液がさらに塩化カルシウムまたはグルコン酸カルシウムごときカルシウム塩を、好ましくは0.5mM以上の量において含有することを特徴とする請求の範囲第1項ないし第11項のいずれか1項に記載の最終医薬品。 13)水溶液がさらに、1mM以上の量において、L-ヒスチジンのごとき、アミノ酸を含有することを特徴とする請求の範囲第1項ないし第12項のいずれか1項に記載の最終医薬品。 14)水溶液がさらに、単または二糖類または砂糖アルコール、好ましくはスクロースを含有することを特徴とする請求の範囲第1項ないし第13項にいずれか1項に記載の最終医薬品。 15)i)10〜100000IU/mlの組み換え凝固因子VIIIと、ii)少なくとも0.01mg/mlのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルと、iii)好ましくは0.1mM以上の量において、塩化ナトリウムと、iv)好ましくは0.5mM以上の量において、塩化カルシウムまたはグルコン酸カルシウムのごとき、カルシウム塩と、v)好ましくは1mM以上の量において、L-ヒスチジンのごときアミノ酸と、vi)単または二糖類または砂糖アルコール、好ましくはスクロースまたはマニトールと、を含有する水溶液からなることを特徴とする請求の範囲第1項ないし第14項のいずれか1項に記載の最終医薬品。 16)凝固因子VIIIを活性が10〜100000IU/mlであるような水溶液と混合しかつ該溶液を不活性ガス雰囲気に従わさせることにより酸素濃度を低減することを特徴とする請求の範囲第1項ないし第15項のいずれか1項に記載の溶液の製造方法。 17)凝固因子VIIIを水溶液と混合し、そしてまず圧力を低減しかつその後不活性ガスを、好ましくは数サイクルにおいて繰り返して、導入することにより酸素濃度を低減することを特徴とする請求の範囲第1項ないし第15項のいずれか1項に記載の溶液の製造方法。 18)水性緩衝溶液により最後の精製工程から凝固因子VIIIを抽出し、そして酸素濃度を溶液を不活性ガス雰囲気に従わさせることにより酸素濃度を低減することを特徴とする請求の範囲第1項ないし第15項のいずれか1項に記載の溶液の製造方法。 19)水性緩衝溶液により最後の精製工程から凝固因子VIIIを抽出し、そしてまず圧力を低減しかつその後不活性ガスを、好ましくは数サイクル繰り返して、導入することにより酸素濃度を低減することを特徴とする請求の範囲第1項ないし第15項のいずれか1項に記載の溶液の製造方法。 20)水溶液が非イオン表面活性剤、抗酸化剤、L-ヒスチジンのごときアミノ酸、ナトリウム塩、カルシウム塩およびスクロースからなるグループから選択された少なくとも1つの添加物を含有することを特徴とする請求の範囲第16項ないし第19項のいずれか1項に記載の溶液の製造方法。

IPC (2件)：

A61K 38/43 , A61K 35/16

FI (2件)：

A61K 37/465 , A61K 35/16

引用特許：

審査官引用 (9件)

特開昭59-033224
安定化第VIII因子調製物
公報種別：公開公報出願番号：特願平4-085806 出願人：ベーリングヴエルケ・アクチエンゲゼルシヤフト
特開平1-157917

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