特許

J-GLOBAL ID：200903027365829986

抗ピコルナウイルス化合物並びにそれらの使用方法及び製造方法

発明者： ウェバー,スティーブン・イー ,  ドラゴビック,ピーター・エス ,  プリンス,トーマス・ジェイ ,  リトルフィールド,エセル・エス ,  マラコヴィッツ,ジョゼフ・ティー ,  バビン,ロバート・イー
出願人/特許権者： アグロン・ファーマシュウティカルズ・インコーポレーテッド
代理人 (1件)： 社本 一夫 (外5名)
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願2000-539045
公開番号（公開出願番号）：特表2002-508389
出願日： 1998年12月15日
公開日（公表日）： 2002年03月19日
要約：

【要約】化学合成によって得ることができるピコルナウイルス3Cプロテアーゼ阻害剤は、ピコルナウイルス3Cプロテアーゼの生物学的活性を阻害又はブロックする。これらの化合物並びに、これらの化合物を含有する薬剤組成物は、1種類以上のピコルナウイルスに感染した患者又は宿主の治療に適している。本発明の新規なピコルナウイルス3Cプロテアーゼ阻害剤の調製には、幾つかの新規な方法及び中間体を用いることができる。

請求項（抜粋）：

式(I)の化合物:【化1】[式中: Mは、O又はSであり; R1は、H、F、アルキル基、OH、SH、又はO-アルキル基であり; R2及びR5は、独立して、H、【化2】又はアルキル基から選択され、ここでアルキル基は【化3】とは異なり、 ただしR2又はR5のうち少なくとも一方は【化4】でなければならず、 R2又はR5が【化5】である場合、 Xは=CH又は=CFであり、かつY1は=CH又は=CFであり;あるいは X及びY1は、Q’と一緒に3員環を形成し、その際Q’は-C(R10)(R11)-又は-O-であり、Xは-CH-又は-CF-であり、かつY1は-CH-、-CF-、又は-C(アルキル)-であり; R10及びR11は、独立して、H、ハロゲン又はアルキル基であり、あるいはそれらが結合している1個の炭素原子と一緒にシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し;あるいは Xは-CH2-、-CF2-、-CHF-又は-S-であり、かつY1は-O-、-S-、-NR12-、-C(R13)(R14)-、-C(O)-、-C(S)-、又は-C(CR13R14)-であり; R12は、H又はアルキルであり;R13及びR14は、独立して、H、F、又はアルキル基であり、あるいはそれらが結合している複数個の原子と一緒にシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し; A1は、C、CH、CF、S、P、Se、N、NR15、S(O)、Se(O)、P-OR15、又はP-NR15R16であり; R15及びR16は、独立して、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、あるいはそれらが結合している1個の原子と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成し; D1は、水素結合を形成しうる孤立電子対を含む部分であり; B1は、H、F、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、-OR17、-SR17、-NR17R18、-NR19NR17R18、又は-NR17OR18であり; R17、R18及びR19は、独立して、H、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はアシル基であり; ただし、D1が水素結合を形成しうる孤立電子対を含む部分≡Nである場合、B1は存在せず;A1がsp3炭素である場合、D1が水素結合を形成しうる孤立電子対を含む部分-NR25R26であれば、B1は-NR17R18ではなく、ここでR25及びR26は、独立して、H、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり; D1-A1-B1は所望によりニトロ基を形成し、その際A1はNであり;さらに、 R2又はR5が【化6】である場合、 Xは=CH又は=CFであり、かつY2は=C、=CH又は=CFであり;あるいは X及びY2は、Q’と一緒に3員環を形成し、その際Q’は-C(R10)(R11)-又は-O-であり、Xは-CH-又は-CF-であり、かつY2は-CH-、-CF-又は-C(アルキル)-であり; R10及びR11は、独立して、H、ハロゲン又はアルキル基であり、あるいはそれらが結合している1個の炭素原子と一緒にシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し;あるいは Xは-CH2-、-CF2-、-CHF-又は-S-であり、かつY2は-O-、-S-、-N(R’12)-、-C(R’13)(R’14)-、-C(O)-、-C(S)-、又は-C(CR’13R’14)-であり; R’12は、H、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、-OR’13、-NR’13R’14、-C(O)-R’13、-SO2R’13、又は-C(S)R’13であり;R’13及びR’14は、独立して、H、F、又はアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基であり、あるいはそれらが結合している1個の原子と一緒にシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し; A2は、C、CH、CF、S、P、Se、N、NR15、S(O)、Se(O)、P-OR15、又はP-NR15R16であり; R15及びR16は、独立して、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、あるいはそれらが結合している1個の原子と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成し; D2は、水素結合を形成しうる孤立電子対を含む部分であり; B2は、H、F、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、-OR17、-SR17、-NR17R18、-NR19NR17R18、又は-NR17OR18であり; R17、R18及びR19は、独立して、H、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はアシル基であり; さらに、Y2、A2、B2、及びD2のいずれかの組合わせがシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を形成し; R3及びR6は、独立して、H、F、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、-C(O)R17、-OR17、-SR17、-NR17R18、-NR19NR17R18、又は-NR17OR18であり; R17、R18及びR19は、独立して、H、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はアシル基であり;あるいは R3とR6は、それらが結合している1個の炭素原子と一緒にシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し; R4は、適切な有機部分であり;あるいは R4とR3又はR6は、それらが結合している複数個の原子と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成し; R7は、H、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、-OR17、-SR17、-NR17R18、-NR19NR17R18、又は-NR17OR18であり; R17、R18及びR19は、独立して、H、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はアシル基であり;あるいは R7は、R3又はR6及びそれらが結合している複数個の原子と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成し; R8は、H、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、-NR29R30、-OR29、-C(O)R29であり; R29及びR30は、それぞれ独立して、H、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり;あるいは R8は、R4及びそれらが結合している1個の窒素原子と一緒にヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基を形成し;あるいはR8とR3又はR6は、それらが結合している複数個の原子と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成し; Z及びZ1は、独立して、H、F、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、-C(O)R21、-CO2R21、-CN、-C(O)NR21R22、-C(O)NR21OR22、-C(S)R21、-C(S)NR21R22、-NO2、-SOR21、-SO2R21、-SO2NR21R22、-SO(NR21)(OR22)、-SONR21、-SO3R21、-PO(OR21)2、-PO(R21)(R22)、-PO(NR21R22)(OR23)、-PO(NR21R22)(NR23R24)、-C(O)NR21NR22R23、又は-C(S)NR21NR22R23であり; R21、R22、R23及びR24は、独立して、H、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アシル基又はチオアシル基であり;あるいはR21、R22、R23及びR24のうちいずれか2つはそれらが結合している1個以上の原子と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成し;あるいは 前記に定義したZ1は、前記に定義したR1、並びにZ1及びR1が結合している複数個の原子と一緒にシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し;あるいは いずれも前記に定義したZとZ1は、それらが結合している複数個の原子と一緒にシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し; ただし、R7がHである場合、R8はH以外の部分である]又はその医薬的に許容できるプロドラッグ、塩、活性代謝産物、若しくは溶媒和物であって;HI-HeLa細胞培養アッセイにおいてEC50が100μM以下である抗ピコルナウイルス活性を有する化合物、又はその医薬的に許容できるプロドラッグ、塩、活性代謝産物、若しくは溶媒和物。

IPC (7件)：

C07K 5/027 ,  A61K 31/27 ,  A61K 31/4164 ,  A61K 38/00 ,  A61P 31/12 ,  C07C271/22 ,  C07D233/70

FI (7件)：

C07K 5/027 ,  A61K 31/27 ,  A61K 31/4164 ,  A61P 31/12 ,  C07C271/22 ,  C07D233/70 ,  A61K 37/02

Fターム (51件)：

4C084AA06 ,  4C084BA01 ,  4C084BA07 ,  4C084BA14 ,  4C084BA15 ,  4C084CA59 ,  4C084DC32 ,  4C084MA13 ,  4C084MA23 ,  4C084MA31 ,  4C084MA35 ,  4C084MA37 ,  4C084MA43 ,  4C084MA52 ,  4C084MA59 ,  4C084MA60 ,  4C084MA63 ,  4C084ZB332 ,  4C084ZC202 ,  4C086AA01 ,  4C086AA02 ,  4C086AA03 ,  4C086BA03 ,  4C086BB02 ,  4C086BC07 ,  4C086BC13 ,  4C086BC67 ,  4C086BC69 ,  4C086CB05 ,  4C086MA01 ,  4C086MA04 ,  4C086ZB33 ,  4C206AA01 ,  4C206AA02 ,  4C206AA03 ,  4C206HA23 ,  4C206JA71 ,  4C206MA01 ,  4C206MA04 ,  4C206ZB33 ,  4C206ZC20 ,  4H006AA01 ,  4H006AA03 ,  4H006AB29 ,  4H006RA06 ,  4H045AA10 ,  4H045AA20 ,  4H045AA30 ,  4H045BA13 ,  4H045CA01 ,  4H045DA56