特許

J-GLOBAL ID：200903028434777779

ピリミド[5,4-d]ピリミジン、これらの化合物を含む医薬品、それらの使用及びそれらの調製方法

発明者： ヒンメルスバッハ フランク ,  ダーマン ゲオルク ,  フォン リューデン トーマス ,  メッツ トーマス
出願人/特許権者： ドクトル カルル トーマエ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
代理人 (1件)： 中村 稔 (外7名)
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願平9-531445
公開番号（公開出願番号）：特表2000-506153
出願日： 1997年03月03日
公開日（公表日）： 2000年05月23日
要約：

【要約】本発明は有益な薬理学的性質、特にチロシンキナーゼにより生じるシグナル伝達に関する抑制効果を示す一般式(I)(式中、A2、A4、A6及びA8は請求の範囲第1項に定義されたとおりである)のピリミド[5,4-d]ピリミジン、それらの互変異性体、立体異性体及び無機または有機の酸または塩基との塩、特にそれらの生理学上許される塩、疾患、特に腫瘍を治療する際のそれらの使用、並びにそれらの製造に関する。

請求項（抜粋）：

一般式のピリミド[5,4-d]ピリミジン、それらの互変異性体、それらの立体異性体及びそれらの塩。{少なくとも、(i) A2がアルキル基を表し、(ii)A8がアルキル基を表し、(iii) A4がRdNRe基を表し、または(iv)A6がRgを表すことを条件として、 A2及びA8(これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい)は夫々水素原子またはアルキル基を表し、 A4はRaNRb基またはRdNRe基を表し、かつ A6はRc基またはRg基を表し、 Raは水素原子またはアルキル基を表し、 Rbは基R1〜R3により置換されたフェニル基を表し、 R1は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、 アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基またはC3-6シクロアルキル基、 C2-5アルケニル基またはC2-5アルキニル基、 フェニル基、フェノキシ基、フェニルアルキル基、フェニルアルコキシ基、アルコキシアルキル基、フェノキシアルキル基、カルボキシアルキル基、シアノアルキル基、アルキルスルフェニル基、アルキルスルフィニル基、ニトロ基、1-ピロリジニル基、1-ピペリジニル基、モルホリノ基、アルキルカルボニルアミノ基、N-アルキル-アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、N-アルキル-アルキルスルホニルアミノ基、トリフルオロメチルスルホニルアミノ基、N-アルキル-トリフルオロメチルスルホニルアミノ基またはシアノ基、 メチル基またはメトキシ基(これは1〜3個のフッ素原子により置換されている)、 エチル基またはエトキシ基(これは1〜5個のフッ素原子により置換されている)を表し、 R2は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、アルキル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、トリフルオロメチルスルホニルアミノ基、ヒドロキシル基またはアルコキシ基を表し、 R3は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはアルキル基を表し、または R2はR3と一緒になって(これらが隣接炭素原子に結合されている場合)メチレンジオキシ基もしくはn-C3-6アルキレン基または1,3-ブタジエン-1,4-ジイル基(これは必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、アルキル基、アルコキシ基またはトリフルオロメチル基により置換されていてもよい)をまた表し、かつ Rcは1-アゼチジニル基、 1-ピロリジニル基(これは1個〜2個のアルキル基、1個のフェニル基、カルボキシル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、1-ピロリジニルカルボニル基、1-ピペリジニルカルボニル基、モルホリノカルボニル基、1-ピペラジニルカルボニル基もしくは4-アルキル-1-ピペラジニルカルボニル基または3位でまたヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、ホルミルアミノ基、シアノアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、ジアルキルアミノカルボニルアミノ基、N-アルキル-ジアルキルアミノカルボニルアミノ基もしくはシアノ基により置換されていてもよい)、 1-ピペリジニル基(これは1個〜2個のアルキル基、1個のフェニル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、1-ピロリジニルカルボニル基、1-ピペリジニルカルボニル基、モルホリノカルボニル基、1-ピペラジニルカルボニル基もしくは4-アルキル-1-ピペラジニルカルボニル基または3位もしくは4位でまたヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、ホルミルアミノ基、シアノアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、ジアルキルアミノカルボニルアミノ基、N-アルキル-ジアルキルアミノカルボニルアミノ基もしくはシアノ基により置換されていてもよい)、 1-ピペリジニル基(これは必要により1個もしくは2個のアルキル基により置換されていてもよく、その4位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基、アルキルイミノ基、ヒドロキシ-C2-4アルキルイミノ基、アルコキシ-C2-4アルキルイミノ基、アミノカルボニルアルキルイミノ基、アルキルアミノカルボニルアルキルイミノ基、ジアルキルアミノカルボニルアルキルイミノ基、アミノ-C2-4アルキルイミノ基、アルキルアミノ-C2-4アルキルイミノ基、ジアルキルアミノ-C2-4アルキルイミノ基、フェニルイミノ基、フェニルアルキルイミノ基、アルキルカルボニルイミノ基、アルキルスルホニルイミノ基、フェニルカルボニルイミノ基またはフェニルスルホニルイミノ基により置換されている)、 1-アザシクロヘプタ-1-イル基(これは必要により1個または2個のアルキル基により置換されていてもよく、夫々の場合に4位のメチレン基は酸素原子、イミノ基、N-アルキルイミノ基、N-フェニルイミノ基、N-フェニルアルキルイミノ基、N-アルキルカルボニルイミノ基、N-アルキルスルホニルイミノ基、N-フェニルカルボニルイミノ基またはN-フェニルスルホニルイミノ基により置換されていてもよい)、または 5員〜7員アルキレンイミノ基(これは必要により1個または2個のアルキル基により置換されていてもよく、かつこれは炭素原子を介して5員〜7員アルキレンイミノ基(その窒素原子はアルキル基により置換されていてもよい)の炭素原子に結合されている)、 (R4NR5)基を表し、 R4は水素原子またはC1-6アルキル基(これはヒドロキシル基またはアルコキシ基により置換されていてもよい)を表し、かつ R5は水素原子、 C1-8アルキル基(これはフェニル基、C3-6シクロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル基、1-ピロリジニルカルボニル基、1-ピペリジニルカルボニル基、モルホリノカルボニル基、1-ピペラジニルカルボニル基、4-アルキル-1-ピペラジニルカルボニル基、アミノ基、ホルミルアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、N-アルキル-アルキルカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、N-アルキルアルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、N-アルキル-アルキルスルホニルアミノ基、フェニルカルボニルアミノ基、N-アルキル-フェニルカルボニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、N-アルキル-フェニルスルホニルアミノ基、アルキルスルフェニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、1-ピロリジニル基、2-オキソ-1-ピロリジニル基、1-ピペラジニル基、2-オキソ-1-ピペリジニル基、モルホリノ基、1-ピペラジニル基、4-アルキル-1-ピペラジニル基、4-アルキルカルボニル-1-ピペラジニル基、4-アルキルスルホニル-1-ピペラジニル基、4-アルコキシカルボニル-1-ピペラジニル基、4-シアノ-1-ピペラジニル基、4-ホルミル-1-ピペラジニル基、4-アミノカルボニル-1-ピペラジニル基、4-アルキルアミノカルボニル-1-ピペラジニル基もしくは4-ジアルキルアミノカルボニル-1-ピペラジニル基または(R8NR7)-CO-NR6-基(式中、R6、R7及びR8(これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい)は夫々水素原子またはアルキル基を表し、またはR6及びR7は一緒になってn-C2-4アルキレン基を表し、かつR8は水素原子またはアルキル基を表す)により置換されていてもよい)、 2,2,2-トリフルオロエチル基、 2〜5個のヒドロキシル基により置換されたC3-10アルキル基、 1個のヒドロキシル基、更に1個のアミノ基により置換されたC3-5アルキル基、 アルケニル基またはアルキニル基(これは必要によりフェニル基により置換されていてもよく、夫々の場合に3〜6個の炭素原子を有するが、そのビニル部分またはエチニル部分は窒素原子に結合されることは可能ではない)、 C2-4アルキル基(これはω位でヒドロキシル基またはアルコキシ基により置換されているC2-4アルコキシ基により置換されている)、 フェニル基、 フェニル基(これはアルキルカルボニルアミノ基、N-アルキル-アルキルカルボニルアミノ基、(2-ヒドロキシエチル)アミノ基、ジ-(2-ヒドロキシエチル)アミノ基、N-アルキル-(2-ヒドロキシエチル)アミノ基、アミノ基、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基または(R8NR7)-CO-NR6-基(式中、R6〜R8は上記のように定義される)により置換されている)、 フェニル基(これは1-ピロリジニル基、1-ピペリジニル基、2-オキソ-1-ピロリジニル基、2-オキソ-1-ピペリジニル基、モルホリノ基、1-ピペラジニル基または4-アルキル-1-ピペラジニル基により置換されており、上記複素環部分は夫々の場合にその炭素骨格で1個もしくは2個のアルキル基または1個のヒドロキシアルキル基により置換されていてもよい)、 C3-7シクロアルキル基(これは1個または2個のアルキル基、1個のフェニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、1-ピロリジニルカルボニル基、1-ピペリジニルカルボニル基、モルホリノカルボニル基、1-ピペラジニルカルボニル基または4-アルキル-1-ピペラジニルカルボニル基により置換されていてもよい)、 C5-7シクロアルキル基(これは必要により1個または2個のメチル基により置換されていてもよく、かつこれはヒドロキシメチル基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、ジ-(2-ヒドロキシエチル)アミノ基、N-アルキル-2-ヒドロキシエチルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、N-アルキル-アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、N-アルキル-アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、N-アルキル-アルキルスルホニルアミノ基、フェニルカルボニルアミノ基、N-アルキル-フェニルカルボニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、N-アルキル-フェニルスルホニルアミノ基または(R8NR7)-CO-NR6-基(式中、R6〜R8は上記のように定義される)により置換されている)、 C5-7シクロアルキル基(これは必要により1個または2個のメチル基により置換されていてもよく、かつこれは1-ピロリジニル基、1-ピペリジニル基、2-オキソ-1-ピロリジニル基、2-オキソ-1-ピペリジニル基、モルホリノ基、1-ピペラジニル基、4-アルキル-1-ピペラジニル基または4-アルキルカルボニル-1-ピペラジニル基により置換されており、上記複素環部分は夫々の場合に炭素骨格で1個または2個のアルキル基により置換されることが可能である)、 C5-7シクロアルケニル基(これは必要により1個または2個のアルキル基により置換されていてもよく、そのビニル部分は(R4NR5)基の窒素原子に結合し得ない)、 テトラヒドロフルフリル基、 シクロペンチル基(3位のメチレン基は酸素原子、イミノ基、アルキルイミノ基、アルキルカルボニルイミノ基、ホルミルイミノ基、アミノカルボニルイミノ基、アルキルアミノカルボニルイミノ基、アルコキシカルボニルイミノ基、アルキルスルホニルイミノ基、ジアルキルアミノカルボニルイミノ基またはシアノイミノ基により置換されている)、 シクロヘキシル基(3位のメチレン基はイミノ基、アルキルイミノ基、アルキルカルボニルイミノ基、アルコキシカルボニルイミノ基またはアルキルスルホニルイミノ基により置換されている)、 シクロヘキシル基(4位のメチレン基は酸素原子、イミノ基、N-アルキルイミノ基、N-フェニルイミノ基、N-フェニルアルキルイミノ基、N-ホルミルイミノ基、N-アルキルカルボニルイミノ基、N-フェニルカルボニルイミノ基、N-アルコキシカルボニルイミノ基、N-シアノイミノ基、N-アミノカルボニルイミノ基、N-アルキルアミノカルボニルイミノ基、N,N-ジアルキルアミノカルボニルイミノ基、N-アルキルスルホニルイミノ基またはN-フェニルスルホニルイミノ基により置換されている)、 シクロヘキシル基(1個のメチレン基がカルボニル基により置換されている)、 シクロペンチル基またはシクロヘキシル基(これは必要により1個〜2個のメチル基により置換されていてもよく、かつカルボキシアルコキシ基、アルコキシカルボニルアルコキシ基、アミノカルボニルアルコキシ基、アルキルアミノカルボニルアルコキシ基、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ基、1-ピロリジニルカルボニルアルコキシ基、1-ピペリジニルカルボニルアルコキシ基、モルホリノカルボニルアルコキシ基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノカルボニルアルキル基、アルキルアミノカルボニルアルキル基、ジアルキルアミノカルボニルアルキル基、1-ピロリジニルカルボニルアルキル基、1-ピペリジニルカルボニルアルキル基またはモルホリノカルボニルアルキル基により置換されている)、 シクロヘキシルメチル基(そのシクロヘキシル部分はカルボキシル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、1-ピロリジニルカルボニル基、1-ピペリジニルカルボニル基、モルホリノカルボニル基、アルコキシカルボニル基またはヒドロキシメチル基により置換されている)、 3-または4-キヌクリジニル基を表し、 Rdは水素原子またはアルキル基を表し、 Reは式の基を表し、 式中、 nは数1、2、3または4を表し、 pは数0、1または2を表し、 qは数0、1または2を表すが、p及びqは一緒になって少なくとも数2になる必要があり、 R9は水素原子またはメチル基を表し、式中の複数のR9基は同じであり、または異なることが可能であり、 R10は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、アルキル基、トリフルオロメチル基、エチニル基、アルコキシ基、シクロプロピル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、アルコキシカルボニル基またはニトロ基を表し、 R11は水素原子、フッ素原子もしくは塩素原子、アミノ基、メチル基またはトリフルオロメチル基を表し、かつ R12は水素原子、塩素原子または臭素原子を表し、または Reは5員ヘテロ芳香族環(これはイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子または窒素原子と酸素原子もしくは硫黄原子または窒素原子とイミノ基または硫黄原子と2個の窒素原子を含む)、または 6員ヘテロ芳香族環(これは1個、2個または3個の窒素原子を含む)を表し、上記5員または6員ヘテロ芳香族環は炭素骨格中でアルキル基により置換されていてもよく、加えて、n-ブチレン基または1,3-ブタジエン-1,4-ジイル基が2個の隣接炭素原子を介して上記の5員及び6員ヘテロ芳香族環の両方に結合されていてもよく、更に上記縮合環は炭素骨格中でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、フェニル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、アルキルカルボニル基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基もしくはジアルキルアミノスルホニル基により一置換され、またはフッ素原子もしくは塩素原子、メチル基、メトキシ基もしくはヒドロキシル基により二置換されることが可能であり、また上記縮合複素環系は複素環部分の炭素原子もしくはイミノ基を介して、また脂環式芳香族部分の炭素原子を介しての両方でRdNRe基の窒素原子に結合されることが可能であり、 Rgは1-アゼチジニル基を表し、これは必要によりアルキル基により置換されていてもよく、そのメチレン基の2個の水素原子は直鎖C4-6アルキレンブリッジにより置換されており、夫々の場合にC4-6アルキレンブリッジ中のメチレン基はR13N基により置換されており、 R13は水素原子、アルキル基、ヒドロキシ-C2-4アルキル基、アルコキシ-C2-4アルキル基、アミノ-C2-4アルキル基、アルキルアミノ-C2-4アルキル基、ジアルキルアミノ-C2-4アルキル基、アミノカルボニルアルキル基、アルキルアミノカルボニルアルキル基、ジアルキルアミノカルボニルアルキル基、・・・

IPC (8件)：

C07D487/04 148 ,  A61P 17/06 ,  A61P 35/00 ,  A61P 37/00 ,  A61P 43/00 ,  A61K 31/519 ,  A61K 31/5377 ,  C07D519/00 311

FI (8件)：

C07D487/04 148 ,  A61K 31/00 617 E ,  A61K 31/00 635 ,  A61K 31/00 637 ,  A61K 31/00 643 D ,  A61K 31/505 606 ,  A61K 31/535 606 ,  C07D519/00 311