特許
J-GLOBAL ID:200903029474352394
プロテアーゼ阻害剤
発明者:
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出願人/特許権者:
代理人 (1件):
青山 葆 (外1名)
公報種別:公表公報
出願番号(国際出願番号):特願平9-517638
公開番号(公開出願番号):特表2000-500742
出願日: 1996年10月30日
公開日(公表日): 2000年01月25日
要約:
【要約】本発明は、カテプシンKを包含するプロテアーゼを阻害する化合物、かかる化合物の医薬組成物、ならびに本発明化合物を治療を要する患者に投与することにより骨の損失または過剰な軟骨もしくはマトリックスの分解を抑制することを特徴とする、過剰な骨の損失または軟骨もしくはマトリックスの分解の疾病(骨粗鬆症、歯肉炎および歯周炎を含む歯周病、関節炎を包含)、より詳細には骨関節炎およびリューマチ性関節炎、パジェット病、悪性の高カルシウム血症、および代謝性の骨の疾病の治療方法を提供する。
請求項(抜粋):
式I:[式中、D=であり、 Q=であり、 L=C<SB>2-6</SB>アルキル、Ar-C<SB>0-6</SB>アルキル、Het-C<SB>0-6</SB>アルキル、CH(R<SP>66</SP>)NR<SP>66</SP>R<SP>68</SP>、CH(R<SP>66</SP>)Ar、CH(R<SP>66</SP>)OAr'、NR<SP>66</SP>R<SP>67</SP>であり、 M=C(O)、SO<SB>2</SB>であり、 G= J=C(O)、SO<SB>2</SB>であり、 T=Ar、Hetであり、 V=C<SB>3-7</SB>シクロアルキルであり、 W=H、-CN、-CF<SB>3</SB>、-NO<SB>2</SB>、-COR<SP>7</SP>、-CO<SB>2</SB>R<SP>6</SP>、-CONHR<SP>6</SP><SP></SP>、-SO<SB>2</SB>NHR<SP>6</SP>、-NHSO<SB>2</SB>R<SP>6</SP>、-NHCOR<SP>7</SP>、-O-COR<SP>6</SP>、-SR<SP>6</SP>、NR'R<SP>6</SP>、NR'(C=NH)NHR<SP>5</SP>Cl、Br、I、Fであり、 X=Y=Z=N、O、SまたはCR<SP>4</SP>であり、 ただし、X、YおよびZの少なくとも2つは異種原子でありX、YおよびZの少なくとも1つはNであるか、あるいはX、YおよびZの1つはC=N、C=CまたはN=Nであり他の2つはCR<SP>4</SP>またはNであり、X、YおよびZは一緒になって少なくとも2つのNを含み、 <U>--</U>は5員複素環中の単結合または二重結合を示し、 m=0、1、2であり、 n=1ないし6であり、 φ=0、1、2であり、 Ar=1個またはそれ以上のPh-C<SB>0-6</SB>アルキル、Het-C<SB>0-6</SB>アルキル、C<SB>1-6</SB>アルコキシ、Ph-C<SB>0-6</SB>アルコキシ、Het-C<SB>0-6</SB>アルコキシ、OH、(CH<SB>2</SB>)<SB>1-6</SB>NR<SP>58</SP>R<SP>59</SP>、O(CH<SB>2</SB>)<SB>1-6</SB>NR<SP>58</SP>R<SP>59</SP>により置換されていてもよいフェニル、ナフチルであり、 Ar'=1個またはそれ以上のPh-C<SB>0-6</SB>アルキル、Het-C<SB>0-6</SB>アルキル、C<SB>1-6</SB>アルコキシ、Ph-C<SB>0-6</SB>アルコキシ、Het-C<SB>0-6</SB>アルコキシ、OH、(CH<SB>2</SB>)<SB>1-6</SB>NR<SP>58</SP>R<SP>59</SP>、O(CH<SB>2</SB>)<SB>1-6</SB>NR<SP>58</SP>R<SP>59</SP>またはハロゲンにより置換されていてもよいフェニル、ナフチルであり、 R'=H、C<SB>1-6</SB>アルキル、Ar-C<SB>0-6</SB>アルキル、Het-C<SB>0-6</SB>アルキルであり、 R<SP>1</SP>=H、C<SB>1-6</SB>アルキルであり、 R<SP>2</SP>=C<SB>4-6</SB>アルキル、C<SB>4-6</SB>アルケニル、ベンジルであり、 R<SP>3</SP>=C<SB>1-6</SB>アルキル、Ar-C<SB>0-6</SB>アルキル、Het-C<SB>0-6</SB>アルキル、R<SP>5</SP>CO-、R<SP>5</SP>SO<SB>2</SB>-、R<SP>5</SP>OC(O)-、R<SP>5</SP>NHCO-であり、 R<SP>4</SP>=H、C<SB>1-6</SB>アルキル、Ar-C<SB>0-6</SB>アルキル、Het-C<SB>0-6</SB>アルキルであり、 R<SP>5</SP>=Ar-C<SB>0-6</SB>アルキル、Het-C<SB>0-6</SB>アルキルであり、 R<SP>6</SP>=H、C<SB>1-6</SB>アルキル、CH2CF<SB>3</SB>、Ar-C<SB>0-6</SB>アルキル、Het-C<SB>0-6</SB>アルキルであり、 R<SP>7</SP>=C<SB>1-6</SB>アルキル、Ar-C<SB>0-6</SB>アルキル、Het-C<SB>0-6</SB>アルキルであり、 R<SP>8</SP>=H、C<SB>2-6</SB>アルケニル、C<SB>2-6</SB>アルキニル、Het、Arであるか、あるいはOR<SP>'</SP>、SR<SP>1</SP>、NR'2、CO<SB>2</SB>R'、CO<SB>2</SB>NR'<SB>2</SB>、N(C=NH)NH<SB>2</SB>、HetもしくはArにより置換されていてもよいC<SB>1-6</SB>アルキルであり、 R<SP>9</SP>=H、C<SB>1-6</SB>アルキル、Ar-C<SB>0-6</SB>アルキル、Het-C<SB>0-6</SB>アルキルであり、 R<SP>10</SP>=C<SB>1-6</SB>アルキル、Ar-C<SB>0-6</SB>アルキル、Het-C<SB>0-6</SB>アルキルであり、 R<SP>11</SP>=H、C<SB>1-6</SB>アルキル、Ar-C<SB>1-6</SB>アルキル、Het-C<SB>0-6</SB>アルキルまたは R<SP>12</SP>=H、C<SB>1-6</SB>アルキル、Ar-C<SB>0-6</SB>アルキル、Het-C<SB>0-6</SB>アルキルであり、 R<SP>13</SP>=H、C<SB>1-6</SB>アルキル、Ar-C<SB>0-6</SB>アルキル、Het-C<SB>0-6</SB>アルキルであり、 R<SP>15</SP>=H、C<SB>1-6</SB>アルキル、C<SB>2-6</SB>アルケニル、C<SB>2-6</SB>アルキニル、Ar、Hetであるか、あるいはOR<SP>9</SP>、NR<SP>9</SP><SB>2</SB>、CONR<SP>9</SP><SB>2</SB>、N(C=NH)NH-、HetもしくはArにより置換されていてもよいC<SB>1-6</SB>アルキルであり、 R<SP>16</SP>=C<SB>2-6</SB>アルキル、C<SB>2-6</SB>アルケニル、C<SB>2-6</SB>アルキニル、Ar、Hetであるか、あるいはOR<SP>9</SP>、SR<SP>9</SP>、NR<SP>9</SP><SB>2</SB>、CO<SB>2</SB>R<SP>9</SP>、CONR<SP>9</SP><SB>2</SB>、N(C=NH)NH-、HetもしくはArにより置換されていてもよいC<SB>2-6</SB>アルキルであり、 R<SP>19</SP>=H、C<SB>1-6</SB>アルキル、C<SB>2-6</SB>アルケニル、C<SB>2-6</SB>アルキニル、Ar、Hetであるか、あるいはOR<SP>9</SP>、SR<SP>9</SP>、NR<SP>9</SP><SB>2</SB>、CO<SB>2</SB>R<SP>9</SP>、CONR<SP>9</SP><SB>2</SB>、N(C=NH)NH-、HetもしくはArにより置換されていてもよいC<SB>1-6</SB>アルキルであり、 R<SP>17</SP>=R<SP>72</SP>=H、C<SB>1-6</SB>アルキル、R<SP>10</SP>、R<SP>10</SP>C(O)-、R<SP>10</SP>C(S)-、R<SP>10</SP>OC(O)-であり、 R<SP>21</SP>=R<SP>26</SP>=C<SB>5-6</SB>アルキル、C<SB>2-6</SB>アルケニル、C<SB>3-11</SB>シクロアルキル、T-C<SB>3-6</SB>アルキル、V-C<SB>1-6</SB>アルキル、T-C<SB>2-6</SB>アルケニルであるか、あるいは1個または2個のハロゲン、SR<SP>20</SP>、OR<SP>20</SP>、NR<SP>20</SP>R<SP>27</SP>もしくはC<SB>1-4</SB>アルキルにより置換されていてもよいT-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>CH(T)(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>であり、 R<SP>27</SP>=R<SP>28</SP>CO、R<SP>28</SP>OCOであり、 R<SP>28</SP>=C<SB>1-6</SB>アルキル、C<SB>3-11</SB>シクロアルキル、Ar、Het、T-C1-6アルキルであるか、あるいは1個または2個のハロゲン、SR<SP>20</SP>、OR<SP>20</SP>、NR<SP>20</SP>R<SP>73</SP>、C<SB>1-6</SB>アルキルにより置換されていてもよいT-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>CH(T)(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>であり、 R<SP>20</SP>=R<SP>22</SP>=R<SP>23</SP>=R<SP>24</SP>=R<SP>25</SP>=R<SP>73</SP>=H、C<SB>1-4</SB>アルキル、Ar-C<SB>0-6</SB>アルキル、Het-C<SB>0-6</SB>アルキルであり、 R<SP>29</SP>=Cbz-ロイシニル-、2-、3-もしくは4-ピリジルメチルオキシカルボニル-ロイシニル-、4-イミダゾールアセチル-ロイシニル-、フェニルアセチル-ロイシニル、N,N-ジメチル-グリシニルロイシニル、4-ピリジルアセチル-ロイシニル-2-ピリジルスルホニル-ロイシニル、4-ピリジルカルボニル-ロイシニル、アセチル-ロイシニル、ベンゾイル-ロイシニル、4-フェノキシ-ベンゾイル-、2-もしくは3-ベンジルオキシベンゾイル-、ビフェニルアセチル、アルファ-イソブチル-ビフェニルアセチル、Cbz-フェニルアラニニル、Cbz-ノルロイシニル-、Cbz-ノルバリニル、Cbz-グルタミル-、Cbz-エプシロン-(t-ブチルエステル)-グルタミル、アセチル-ロイシニル-、6-もしくは8-キノリンカルボニル、ビフェニルアセチル、アルファ-イソブチル-ビフェニルアセチル、アセチル、ベンゾイル、2-もしくは3-ベンジルオキシベンゾイル、4-フェノキシベンゾイル-、Cbz-アミノ酸-、2-、3-もしくは4-ピリジルメチルオキシカルボニル-アミノ酸-、アリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルオキシカルボニル-アミノ酸-、ヘテロアリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルオキシカルボニル-アミノ酸-、置換アリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルオキシカルボニル-アミノ酸-<HAN>、</HAN>置換ヘテロアリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルオキシカルボニル-アミノ酸-、C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>アルキルオキシカルボニル-アミノ酸-、C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>アルキルカルボニル、アリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルカルボニル、ヘテロアリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルカルボニル、置換アリールC<SB>0</SB><SB></SB>-C<SB>6</SB>アルキルカルボニル、置換ヘテロアリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルカルボニル、C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>アルキルスルホニル、アリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルスルホニル、ヘテロアリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルスルホニル、置換アリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルスルホニル、置換ヘテロアリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルスルホニルであり、 R<SP>30</SP>=-H、C<SB>1-6</SB>アルキルであり、 R<SP>31</SP>=Cbz-ロイシニル-、2-、3-もしくは4-ピリジルメチルオキシカルボニル-ロイシニル-、4-イミダゾールアセチル-ロイシニル-、フェニルアセチル-ロイシニル、N,N-ジメチル-グリシニルロイシニル、4-ピリジルアセチル-ロイシニル-2-ピリジルスルホニル-ロイシニル、4-ピリジルカルボニル-ロイシニル、アセチル-ロイシニル、ベンゾイル-ロイシニル、4-フェノキシ-ベンゾイル-、2-もしくは3-ベンジルオキシベンゾイル-、ビフェニルアセチル、アルファ-イソブチル-ビフェニルアセチル、Cbz-フェニルアラニニル、Cbz-ノルロイシニル-、Cbz-ノルバリニル、Cbz-グルタミル-、Cbz-エプシロン-(t-ブチルエステル)-グルタミル、アセチル-ロイシニル-、6-もしくは8-キノリンカルボニル、ビフェニルアセチル、アルファ-イソブチル-ビフェニルアセチル、アセチル、ベンゾイル、2-もしくは3-ベンジルオキシベンゾイル、4-フェノキシベンゾイル-、Cbz-アミノ酸-、2-、3-もしくは4-ピリジルメチルオキシカルボニル-アミノ酸-、アリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルオキシカルボニル-アミノ酸-、ヘテロアリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルオキシカルボニル-アミノ酸-、置換アリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルオキシカルボニル-アミノ酸-、置換ヘテロアリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルオキシカルボニル-アミノ酸-、C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>アルキルオキシカルボニル-アミノ酸-、C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>アルキルカルボニル、アリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルカルボニル、ヘテロアリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルカルボニル、置換アリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルカルボニル、置換ヘテロアリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルカルボニル、C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>アルキルスルホニル、アリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルスルホニル、ヘテロアリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルスルホニル、置換アリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルスルホニル、置換ヘテロアリールC<SB>0</SB><SB></SB>-C<SB>6</SB>アルキルスルホニルであり、 R<SP>32</SP>=OCH<SB>2</SB>Ar、OCH<SB>2</SB>C<SB>1-6</SB>アルキル、アリール置換C<SB>0-6</SB>アルキル、ヘテロアリール置換C<SB>0-6</SB>アルキル、4-イミダゾールメチレン、2-、3-もしくは4-ピリジルメチレンオキシ、4-ピリジルメチレン、2-ピリジルスルホニル、4-ピリジル、アリール置換C<SB>0-6</SB>アルキルオキシ、ヘテロアリール置換C<SB>0-6</SB>アルキルオキシであり、 R<SP>33</SP>=C<SB>1-6</SB>アルキル、-CH<SB>2</SB>Ph、-CH<SB>2</SB>CH<SB>2</SB>CO<SB>2</SB>R<SP>34</SP>であり、 R<SP>34</SP>=-H、C<SB>1-6</SB>アルキルであり、 R<SP>35</SP>=Ar、HetArであり、 R<SP>36</SP>=アリール、ヘテロアリール、ピリジル、イソキノリニルであり、 R<SP>37</SP>=C<SB>1-6</SB>アルキル、-CH<SB>2</SB>Ph、-CH<SB>2</SB>CH<SB>2</SB>CO<SB>2</SB>R<SP>34</SP>であり、 R<SP>38</SP>=Cbz、C<SB>1-6</SB>アルキルまたはアリール置換Cbz、C<SB>1-6</SB>アルキル-CO、ベンゾイル、C<SB>1-6</SB>アルキルまたはアリール置換置換ベンジルであり、 R<SP>39</SP>=Cbz-ロイシニル-、2-、3-もしくは4-ピリジルメチルオキシカルボニル-ロイシニル-、4-イミダゾールアセチル-ロイシニル-、フェニルアセチル-ロイシニル、N,N-ジメチル-グリシニルロイシニル、4-ピリジルアセチル-ロイシニル-2-ピリジルスルホニル-ロイシニル、4-ピリジルカルボニル-ロイシニル、アセチル-ロイシニル、ベンゾイル-ロイシニル、4-フェノキシ-ベンゾイル-、2-もしくは3-ベンジルオキシベンゾイル-、ビフェニルアセチル、アルファ-イソブチル-ビフェニルアセチル、Cbz-フェニルアラニニル、Cbz-ノルロイシニル-、Cbz-ノルバリニル、Cbz-グルタミル-、Cbz-エプシロン-(t-ブチルエステル)-グルタミル、アセチル-ロイシニル-、6-もしくは8-キノリンカルボニル、ビフェニルアセチル、アルファ-イソブチル-ビフェニルアセチル、アセチル、ベンゾイル、2-もしくは3-ベンジルオキシベンゾイル、4-フェノキシベンゾイル-、Cbz-アミノ酸-、2-、3-もしくは4-ピリジルメチルオキシカルボニル-アミノ酸-、アリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルオキシカルボニル-アミノ酸-、ヘテロアリールC<SB>0</SB><SB></SB>-C<SB>6</SB>アルキルオキシカルボニル-アミノ酸-、置換アリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルオキシカルボニル-アミノ酸-、置換ヘテロアリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルオキシカルボニル-アミノ酸-、C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>アルキルオキシカルボニル-アミノ酸-、C<SB>1</SB><SB></SB>-C<SB>6</SB>アルキルカルボニル、アリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルカルボニル、ヘテロアリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルカルボニル、置換アリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルカルボニル、置換ヘテロアリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルカルボニル、C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>アルキルスルホニル、アリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルスルホニル、ヘテロアリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルスルホニル、置換アリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルスルホニル、置換ヘテロアリールC<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルスルホニルであり、 R<SP>40</SP>=HおよびC<SB>1-・・・
IPC (60件):
C07C235/50
, A61P 1/02
, A61P 19/10
, A61P 29/00
, A61P 43/00
, A61K 31/16
, A61K 31/18
, A61K 31/343
, A61K 31/381
, A61K 31/4245
, A61K 31/433
, A61K 31/415
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, A61K 31/4164
, A61K 31/426
, A61K 31/427
, A61K 31/44
, A61K 31/443
, A61K 31/4439
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, A61K 31/4709
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, A61K 31/54
, A61K 38/00
, C07C271/22
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, C07C311/29
, C07D211/62
, C07D213/30
, C07D213/71
, C07D213/81
, C07D215/36
, C07D231/18
, C07D233/56
, C07D249/10
, C07D271/06
, C07D277/36
, C07D277/40
, C07D277/56
, C07D277/587
, C07D285/06
, C07D285/135
, C07D295/20
, C07D307/91
, C07D333/34
, C07D401/12 213
, C07D401/12 233
, C07D405/12 211
, C07D405/12 213
, C07D405/12 231
, C07D405/12 233
, C07D417/12 213
, C07D417/12 233
, C07D417/12 241
, C07D417/14 213
, C07K 5/062
, C07K 5/083
FI (60件):
C07C235/50
, A61K 31/00 601 B
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, A61K 31/16
, A61K 31/18
, A61K 31/34 602
, A61K 31/38 601
, A61K 31/41 603
, A61K 31/41 604
, A61K 31/415
, A61K 31/415 601
, A61K 31/415 603
, A61K 31/415 606
, A61K 31/425 601
, A61K 31/425 602
, A61K 31/44
, A61K 31/44 610
, A61K 31/44 613
, A61K 31/445
, A61K 31/445 611
, A61K 31/47 603
, A61K 31/495 603
, A61K 31/535 605
, A61K 31/535 606
, A61K 31/54
, C07C271/22
, C07C281/06
, C07C311/29
, C07D211/62
, C07D213/30
, C07D213/71
, C07D213/81
, C07D215/36
, C07D231/18
, C07D233/56
, C07D249/10
, C07D271/06
, C07D277/36
, C07D277/40
, C07D277/56
, C07D285/06
, C07D295/20 Z
, C07D307/91
, C07D333/34
, C07D401/12 213
, C07D401/12 233
, C07D405/12 211
, C07D405/12 213
, C07D405/12 231
, C07D405/12 233
, C07D417/12 213
, C07D417/12 233
, C07D417/12 241
, C07D417/14 213
, C07K 5/062
, C07K 5/083
, C07D285/12 E
, A61K 37/02
引用特許:
引用文献:
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