CC-1065 及びズオカーマイシンのCBI 類縁体 | 特許情報 | J-GLOBAL 科学技術総合リンクセンター

【要約】抗腫瘍抗生物質CC-1065 及びズオカーマイシンの類縁体は1,2,9,9a-テトラヒドロシクロプロパ[c]ベンゾ[e]インドール-4-オン(CBI)アルキル化サブユニットを含む。CBI 系薬剤は強力な細胞毒性活性を有し、かつ有効な抗腫瘍化合物として有益である。機能安定性とin vitro細胞毒性効力の直接の関係が開示される。CBI 系類縁体はCC-1065 の真正CPI アルキル化サブユニットを含む相当する類縁体よりも4倍安定であり、4倍の効力があり、又、ズオカーマイシンSAの真正アルキル化サブユニットを含む薬剤に効力が匹敵する。同様に、CBI 系薬剤は相当するCPI 類縁体よりも増進された速度で、かつ大きな効率で変化されない配列選択性でDNAをアルキル化し、又、ズオカーマイシンSAアルキル化サブユニットを含む相当する類縁体に匹敵した。又、CBI に結合されたDNA結合サブユニット中の系統的かつ広範な修飾及び簡素化が記載される。

下記の構造式により表される化合物。[式中、 R1は-CH2CH3(アルキル)、-NHCH3(-N-アルキル)、-OCH3(O-アルキル)、-NH2、-NHNH2、-NHNHCO2tBu、及び下記の構造式により表される基からなる群から選ばれ、 AはNH及びOからなる群から選ばれ、 BはC及びNからなる群から選ばれ、 R2は水素、ヒドロキシル、O-アルキル(C1-C6)、N-アルキル(C1-C6)3及び第一のN-置換ピロリジン環からなる群から選ばれ、 R3は水素、ヒドロキシル、O-アルキル(C1-C6)、N-アルキル(C1-C6)3、第一のN-置換ピロリジン環からなる群から選ばれ、 R4は水素、ヒドロキシル、O-アルキル(C1-C6)及びN-アルキル(C1-C6)3からなる群から選ばれ、 R5は水素、ヒドロキシル、O-アルキル(C1-C6)及びN-アルキル(C1-C6)3からなる群から選ばれ、かつ V1はR2とR3の間の第一ビニレン基を表し、但し、 R2が第-N-置換ピロリジン環に加わる場合、R3が又第-N-置換ピロリジン環に加わり、 R3が第-N-置換ピロリジン環に加わる場合、R2が又第-N-置換ピロリジン環に加わり、 R2及びR3が第-N-置換ピロリジン環に加わる場合、R4及びR5が水素であり、 R2が水素である場合、R4及びR5が水素であり、かつR3がN-アルキル(C1-C6)3であることを条件とし、かつ第-N-置換ピロリジン環はR2とR3の間の第一ビニレン基に縮合され、かつ下記の構造式により表され、 V1はR2とR3の間の第一ビニレン基を表し、 R6は-CH2CH3(アルキル)、-NHCH3(-N-アルキル)、-OCH3(O-アルキル)、-NH2、-NHNH2、-NHNHCO2tBu、及び下記の構造式により表される基からなる群から選ばれ、 CはNH及びOからなる群から選ばれ、 DはC及びNからなる群から選ばれ、 R7は水素、ヒドロキシル、O-アルキル(C1-C6)、N-アルキル(C1-C6)3及び第二のN-置換ピロリジン環からなる群から選ばれ、 R8は水素、ヒドロキシル、O-アルキル(C1-C6)、N-アルキル(C1-C6)3、第二のN-置換ピロリジン環からなる群から選ばれ、 V2はR7とR8の間の第二ビニレン基を表し、但し、 R7がN-置換ピロリジン環に加わる場合、R8が又N-置換ピロリジン環に加わり、 R8がN-置換ピロリジン環のみに加わる場合、R7が又N-置換ピロリジン環に加わることを条件とし、かつ第二N-置換ピロリジン環はR7とR8の間の第二ビニレン基に縮合され、かつ下記の構造式により表され、 V2はR7とR8の間の第二ビニレン基を表し、 R9は-CH2CH3(アルキル)、-NHCH3(-N-アルキル)、-OCH3(O-アルキル)、-NH2、-NHNH2及び-NHNHCO2tBuからなる群から選ばれる]

C07D209/60 , A61K 31/00 635 , A61K 31/34 602 , A61K 31/40 607 , C07C281/02 , C07D209/80 , C07D307/85 , C07D333/68 , C07D405/12 209 , C07D405/14 209 , C07D409/12 209 , C07D409/12 307 , C07D409/14 209 , C07D487/04 137 , C07D487/04 138