特許
J-GLOBAL ID:200903031333667876
医薬化合物
発明者:
出願人/特許権者:
代理人 (1件):
野河 信太郎
公報種別:公表公報
出願番号(国際出願番号):特願2001-516885
公開番号(公開出願番号):特表2003-515526
出願日: 2000年07月27日
公開日(公表日): 2003年05月07日
要約:
【要約】一般式(I)の化合物またはその塩:A-B-N(O)S[式中、sは1または2に等しい整数であり;A=R-T1-であり 、ここで、Rは薬物の残基であり、T1=(CO)tまたは(X)t'であり、ここで、X=O、S、NR1Cであり、R1CはHまたは直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたは遊離原子価であり、tおよびt'は、t'=0のときt=1であり、t'=1のときt=0であるという条件付きで、0または1に等しい整数であり;B=-TB-X2-O-であり、ここで、t=0のときTB=(CO)であり、t'=0のときTB=Xであり、Xは上記で定義されたとおりであり;二価の基X2は、Aの前駆薬物およびBの前駆体が、明細書に記載の薬理試験にそれぞれ適合するようなものである。
請求項(抜粋):
次の一般式(I)を有する化合物またはその塩:A-B-N(O)<SB>S</SB> (I)[式中、sは1または2に等しい整数であり、好ましくはs=2であり;A=R-T<SB>1</SB>-であり 、ここで、Rは薬物の残基であり、T<SB>1</SB>=(CO)<SB>t</SB>または(X)<SB>t'</SB>であり、ここで、X=O、S、NR<SB>1C</SB>であり、R<SB>1C</SB>はHまたは1〜6の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたは遊離原子価であり、tおよびt'は、t'=0のときt=1であり、t'=1のときt=0であるという条件付きで、0または1に等しい整数であり;B=-T<SB>B</SB>-X<SB>2</SB>-O-であり、ここで、t=0のときT<SB>B</SB>=(CO)であり、t'=0のときT<SB>B</SB>=Xであり、Xは上記で定義されたとおりであり;二価の基X<SB>2</SB>は、対応するBの前駆体が試験5には適合せず、試験4Aに適合するものであり);該前駆体は式:-T<SB>B</SB>-X<SB>2</SB>-OH、ここで、T<SB>B</SB>=(CO)であり、t=0であり、T<SB>B</SB>の遊離原子価は、-OZ(ここで、Z=HまたはR<SB>1a</SB>であり、R<SB>1a</SB>は直鎖状または可能なとき分枝鎖状のC<SB>1</SB>〜C<SB>10</SB>アルキル、好ましくはC<SB>1</SB>〜C<SB>5</SB>アルキルである)、または【化1】(ここで、Z<SP>I</SP>およびZ<SP>II</SP>は、互いに同一または異なって、Zの意味を有する)で飽和されており、T<SB>B</SB>=Xであってt'=0のとき、T<SB>B</SB>の遊離原子価はHで飽和されている、但し:薬物A=R-T<SB>1</SB>-、ここで、遊離原子価は後記のように飽和されている:-t'=0のときは: -O-Z(ここで、Z=Hまたは上記で定義されたR<SB>1a</SB>である)で、または【化2】(ここで、Z<SP>I</SP>およびZ<SP>II</SP>は上記の定義のとおりである)で、-t=0のときは、X-Z(ここで、XおよびZは上記の定義のとおりである)で、あるいは、試験1〜3の少なくとも一つに適合するようなものである;-ここで試験1(NEM)は、ラットの4群、コントロール(2群)と処置(2群)(それぞれ10匹のラットで構成されている)に対して行われる生体内試験であり、コントロールの1群および処置の1群はそれぞれ、N-エチルマレイミド(NEM)の単回投与25 mg/kgを皮下投与され、コントロールは担体で処置され、処置群は、担体 + 式 A=R-T<SB>1</SB>-の薬物(ここで、遊離原子価は上記で示したように飽和されている)で処置され、NEMを受けなかったラットにより許容される最大の投与量に等しい投与量、すなわち、動物に対して明白な毒性がない投与し得る最高の投与量で、すなわち、症候学的に観察できるように薬物を投与する;NEM + 担体 + 薬物で処置されたラットの群が、胃腸損傷を示すとき、またはNEM + 担体 + 薬物で処置された群において、担体で処置された群、または担体 + 薬物で処置された群、または担体 + NEMで処置された群の胃腸損傷より大きい胃腸損傷が観察されるとき、薬物は試験1に適合する, すなわち、当該薬物は一般式 (I)の化合物を製造するために用いることができる;-ここで、試験2(CIP)は生体外試験であり、臍帯静脈からのヒト内皮細胞を、標準の条件下に採取し、次いで2グループ(それぞれのグループを5回繰り返す)に分け、そのうちの一つは、培地中10<SP>-4</SP>M濃度の薬物の混合物で処理し、その他の群は担体で処理し;次いで、培地中5 mM濃度を有するクメンヒドロパーオキシド(CIP)を2グループのそれぞれに加える;CIPによって誘発される細胞消滅(細胞の損傷)の統計学的に有意な阻害が、担体およびCIPで処置されたグループに関してp<0.01で得られないとき、薬物は試験2に適合する, すなわち当該薬物は一般式 (I)の化合物を製造するために用いることができる。;-ここで、試験3(L-NAME)は、ラットの4群、コントロール(2群)および処置(2群) (それぞれ10匹のラットで構成されている)に対して、飲料水を受けながら4週間行われる生体内試験であり、そのうちのコントロールおよび処置の各1群はそれぞれが、N-ω-ニトロ-L-アルギニンメチルエステル(L-NAME)を400 mg/リットルの濃度で加えた飲料水を上記の4週間の間受け、コントロールは4週間担体を投与され、処置群は担体 + 薬物を4週間投与され、担体または担体 + 薬物の投与は1日に1回であり、L-NAMEで前処置されないラットの群により許容される最大の投与量、すなわち、動物に対して、明白な毒性が現れない投与し得る最高の投与量で、すなわち症候学的に観察できるように、薬物を投与する;前記の4週間後、水の供給を24時間止め、次いでと殺する、と殺の1時間前に血圧を測定し、ラットのと殺の後に血漿グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(GPT)を測定し、胃の組織を調べる;担体のみで処置された群、または担体 + 薬物で処置された群、または担体 + L-NAMEで処置された群とそれぞれ比較して、より大きい肝臓障害(GPTの高い値として測定される)ならびに/あるいは胃腸および/または心臓血管の損傷(血圧のより高い値として測定される)が、L-NAME + 担体 + 薬物で処置されたラットの群において見られるとき、薬物は試験3に適合する、すなわち一般式(I)の化合物を製造するために用いることができる;-ここで、Bの前駆化合物が適合しなければならない試験4Aは生体外試験であり、先に4°Cで4日間保存された赤血球懸濁液の一部分(その赤血球は、ウィスター系雄ラットから常法によって単離され、リン酸緩衝液でpH7.4に緩衝された生理的な溶液中に懸濁されている)を、1000rpmで5分間遠心分離し、遠心分離された赤血球0.1mlをpH7.4のリン酸ナトリウム緩衝液50mlで希釈する;3.5mlに等分したそれぞれ(No.5サンプル)を、上記の希釈懸濁液から採り、濃度270μMのクメンヒドロパーオキシドの存在下に、37°Cで培養し、クメンヒドロパーオキシドにより溶解される細胞の最大量(溶血=100%であると仮定)に対応する最大濁度を生ずる時間(Tmax)を確定するために、30分間隔で710nmにおいて懸濁液の濁度を測定する;次いで、Bの前駆化合物のアルコール溶液を、Bの前駆体の最終濃度を2mMとするために、遠心分離した赤血球(アッセイしたBのそれぞれの前駆物質5検体について試験を行う)の希釈懸濁液の等分した3.5mlに加え、次いで得られた懸濁液を30分間前培養し、上で示した最終濃度と同じになる量だけ、クメンヒドロパーオキシドを加え、赤血球、Bの前駆化合物およびクメンヒドロパーオキシドをそれぞれ含むサンプルの吸光度と、赤血球およびクメンヒドロパーオキシドを含むサンプルの吸光度との比を100倍して、Tmaxにおけるサンプルの溶血阻害のパーセントを算出する;もしBの前駆体がクメンヒドロパーオキシドによって誘発される溶血を15%より大きいパーセントで阻害すれば、当該Bの前駆体は、この試験に適合する;-ここで、Bの前駆化合物が適合してはならない試験5は、BもしくはB<SB>1</SB>の前駆体または上記のように飽和された遊離原子価を有するC=-T<SB>C</SB>-Y-Hの10<SP></SP><SP>-4 </SP>Mメタノール溶液の等分を、デオキシリボースの2 mM水溶液と100 mMリン酸緩衝液および塩Fe<SP>II</SP>(NH<SB>4</SB>)<SB>2</SB>(SO<SB>4</SB>)<SB>2</SB>1 mMを混合して得られる溶液に加えることによって行われる分析的な測定である;溶液を37°Cで1時間温度調節した後、トリクロロ酢酸の2.8%水溶液およびチオバルビツール酸の0.5 M水溶液を順に加え、100°Cで15分間加熱し、532nmにおいて試験溶液の吸光度を読み取る;FE<SP>II</SP>によるラジカル生成に対抗して、BもしくはB<SB>1</SB>の前駆体またはC=-T<SB>C</SB>-Y-Hにより誘発される阻害は、次の式によりパーセントとして算出される:(1-A<SB>S</SB>/A<SB>C</SB>)×100(式中、A<SB>S</SB>およびA<SB>C</SB>は、それぞれ、試験化合物および鉄塩を含む溶液の吸光度および鉄塩のみを含む溶液の吸光度の値である);Bの前駆体の、上記のように定義された阻害パーセントが50%以上のとき、試験5に適合する;但し、式(I)において、BのX<SB>2</SB>が、任意に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のC<SB>1</SB>〜C<SB>20</SB>アルキレンまたは任意に置換されていてもよい5〜7の炭素原子を有するシクロアルキレンであるとき、上記のように飽和された遊離原子価を有し、式(I)の化合物に用いられる、式A=R-T<SB>1</SB>の薬物は、次のクラスに属してはならない:失禁用の薬物、抗血栓薬(ACE阻害剤)、プロスタグランジン、抗炎症薬(NSAIDSおよびコルチコステロイド)、しかし抗炎症性のNSAIDSパラセタモールおよびスリンダク(sulindac)から除外しない。
IPC (50件):
C07C203/04
, A61K 31/221
, A61K 31/222
, A61K 31/235
, A61K 31/365
, A61K 31/366
, A61K 31/43
, A61K 31/4365
, A61K 31/437
, A61K 31/454
, A61K 31/473
, A61K 31/496
, A61K 31/663
, A61K 31/704
, A61K 38/00
, A61P 1/02
, A61P 3/06
, A61P 3/10
, A61P 7/02
, A61P 9/08
, A61P 9/12
, A61P 11/06
, A61P 11/08
, A61P 11/10
, A61P 11/12
, A61P 19/08
, A61P 25/02 105
, A61P 25/02 106
, A61P 25/28
, A61P 29/00
, A61P 31/04
, A61P 31/12
, A61P 35/00
, A61P 37/08
, A61P 43/00 111
, A61P 43/00 113
, C07C219/22
, C07C219/24
, C07C229/42
, C07C233/25
, C07D219/10
, C07D295/08
, C07D307/80
, C07D309/30
, C07D401/12
, C07D471/04 107
, C07D495/04 105
, C07D499/48
, C07F 9/38
, C07H 15/252
FI (50件):
C07C203/04
, A61K 31/221
, A61K 31/222
, A61K 31/235
, A61K 31/365
, A61K 31/366
, A61K 31/43
, A61K 31/4365
, A61K 31/437
, A61K 31/454
, A61K 31/473
, A61K 31/496
, A61K 31/663
, A61K 31/704
, A61P 1/02
, A61P 3/06
, A61P 3/10
, A61P 7/02
, A61P 9/08
, A61P 9/12
, A61P 11/06
, A61P 11/08
, A61P 11/10
, A61P 11/12
, A61P 19/08
, A61P 25/02 105
, A61P 25/02 106
, A61P 25/28
, A61P 29/00
, A61P 31/04
, A61P 31/12
, A61P 35/00
, A61P 37/08
, A61P 43/00 111
, A61P 43/00 113
, C07C219/22
, C07C219/24
, C07C229/42
, C07C233/25
, C07D219/10
, C07D295/08 A
, C07D307/80
, C07D309/30 D
, C07D401/12
, C07D471/04 107 E
, C07D495/04 105 A
, C07D499/48
, C07F 9/38 E
, C07H 15/252
, A61K 37/02
Fターム (149件):
4C034BD08
, 4C037PA06
, 4C057BB02
, 4C057CC04
, 4C057DD01
, 4C057JJ50
, 4C062BB60
, 4C062BB68
, 4C063AA01
, 4C063BB08
, 4C063CC26
, 4C063DD12
, 4C063EE01
, 4C065AA05
, 4C065BB05
, 4C065CC01
, 4C065DD03
, 4C065EE02
, 4C065HH01
, 4C065JJ04
, 4C065JJ07
, 4C065KK09
, 4C065LL01
, 4C065PP01
, 4C071AA01
, 4C071BB01
, 4C071CC01
, 4C071CC21
, 4C071DD14
, 4C071EE13
, 4C071FF06
, 4C071GG06
, 4C071JJ01
, 4C071LL01
, 4C084AA02
, 4C084AA07
, 4C084BA01
, 4C084BA08
, 4C084BA14
, 4C084BA31
, 4C084CA59
, 4C084DC40
, 4C084NA05
, 4C084NA06
, 4C084NA07
, 4C084NA15
, 4C084ZA42
, 4C084ZC20
, 4C086AA01
, 4C086AA02
, 4C086AA03
, 4C086BA17
, 4C086BC17
, 4C086BC28
, 4C086BC38
, 4C086BC50
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, 4C086CB26
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, 4C086DA34
, 4C086EA10
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, 4C086NA06
, 4C086NA07
, 4C086NA15
, 4C086ZA08
, 4C086ZA15
, 4C086ZA16
, 4C086ZA26
, 4C086ZA27
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, 4C086ZA63
, 4C086ZA68
, 4C086ZA96
, 4C086ZB11
, 4C086ZB13
, 4C086ZB26
, 4C086ZB33
, 4C086ZB35
, 4C086ZC20
, 4C086ZC33
, 4C086ZC35
, 4C086ZC43
, 4C086ZC44
, 4C086ZC45
, 4C206AA01
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, 4C206ZA63
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, 4C206ZC43
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, 4C206ZC45
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, 4H006BM30
, 4H006BM72
, 4H006BM73
, 4H006BN10
, 4H006BN20
, 4H006BN30
, 4H006BP30
, 4H006BT16
, 4H006BU32
, 4H006BU42
, 4H006BU46
, 4H006BV16
, 4H050AA01
, 4H050AA03
, 4H050AB20
, 4H050AB22
, 4H050AB23
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