特許

J-GLOBAL ID：200903033933671373

エンドセリン拮抗剤

発明者： グリーンリー,ウイリアム・ジエイ ,  ウオルシユ,トーマス・エフ
出願人/特許権者： メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド
代理人 (1件)： 川口 義雄 (外2名)
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願平7-505175
公開番号（公開出願番号）：特表平9-500644
出願日： 1994年07月15日
公開日（公表日）： 1997年01月21日
要約：

【要約】一般構造式(I)の新規誘導体はエンドセリン拮抗剤活性を有し、従って、レーノー病および喘息を含み、高血圧、肺高血圧、虚血後腎不全、血管痙攣、大脳および心臓虚血症、心筋梗塞、エンドトキシンショック、良性前立腺肥大、糖尿病合併症、偏頭痛、骨吸収、および炎症性疾患のごとき心血管障害を治療するのに有用である。

請求項（抜粋）：

構造式I 式中、R1、R2、R3aおよびR3bは、独立して、 (a)H、 (b)F、Cl、Br、またはI、 (c)-NO2、 (d)-NH2、 (e)-NH(C1-C4)-アルキル、 (f)-N[(C1-C4)-アルキル]2、 (g)-SO2NHR7、 (h)-CF3、 (i)(C1-C4)-アルキル、 (j)-OR7 、 (k)-S(O)n-(C1-C4)-アルキル、 (l)-NHCO-(C1-C4)-アルキル、 (m)-NHCO-O(C1-C4)-アルキル、 (n)-CH2O-(C1-C4)-アルキル、 (o)-O-(CH2)x-OR7、 (p)-CONR7R16、または (q)-COOR7; nは0、1または2; xは2、3または4; 隣接する炭素原子上のR1およびR2は一緒に結合して環構造:を形成することができ; Aは: a)-Y-C(R4)=C(R5)-、 b)-Y-C(R4)=N-、 c)-Y-N=C(R4)-、 d)-Y-[C(R6)(R6)]s-Y-、 e)-Y-C(R6)(R6)-C(R6)(R6)-、 f)-C(R4)=C(R5)-Y-、 g)-N=C(R4)-Y-、 h)-C(R6)(R6)-C(R6)(R6)-Y-、または i)-C(R4)=C(R5)-C(R4)=C(R5)-を表し: sは1または2; Yは-O-、-S(O)nまたはNR7; R4およびR5は、独立して、 (a)H、 (b)(C1-C6)-アルキルまたは(C2-C6)-アルケニル、その各々は、置換されていないか、あるいは i) -OH、 ii) -O-(C1-C4)-アルキル、 iii)-S(O)n-(C1-C4)-アルキル、 iv) -NR7-(C1-C4)-アルキル、 v) -NHR7、 vi) -COOR7、 vii)-CONHR7、 viii) -OCOR16、または ix) -CONR7R16よりなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されている; (c)(C3-C7)-シクロアルキル、 (d)F、Cl、Br、I、 (e)CF3、 (f)-COOR7、 (g)-CONR7R16、 (h)-NR7R16、 (i)-NR7CONR7R16、 (j)-NR7COOR16、 (k)-SO2NR7R16、 (l)-O-(C1-C4)-アルキル、 (m)-S(O)n-(C1-C4)-アルキル、または (n)-NHSO2R16; R6は: (a)H、 (b)F、または (c)置換されていないか、あるいは以下の置換基: i) -OH、 ii) -NR7R16、 iii)-COOR7、 iv) -CONHR7、もしくは v) -CONR7R16のうちの1個で置換された(C1-C4)-アルキル; R7は、 (a)H、 (b)(C1-C6)-アルキル、 (c)フェニル、 (d)ベンジル、または (e)(C3-C7)-シクロアルキル; R8は、 (a)H、 (b)置換されていないか、あるいは、 i) -フェニル、 ii) -(C3-C7)-シクロアルキル、 iii)-NR7R16、 iv) -モルホリン-4-イル、 v) -OH、 vi) -CO2R7、または vii)-CON(R7)2よりなる群から選択される置換基で置換された(C1-C6)-アルキル; (c)置換されていないか、あるいは i) (C1-C4)-アルキル、 ii) -O-(C1-C4)-アルキル、 iii)-CONR7R16、 iv) F、Cl、BrまたはI、 v) -COOR7、または vi) 2,3-または3,4-メチレンジオキシよりなる群から選択される置換基で置換されたフェニル; R9は、 (a)H、 (b)置換されていないか、あるいは i) -フェニル、 ii) -(C3-C7)-シクロアルキル、 iii)-NR7R16、 iv) -OH、 v) -O-(C1-C4)-アルキル、 vi) -CF3、 vii)-COOR7、 viii) -S(O)n-(C1-C4)-アルキル、または ix) -CON(R7)2よりなる群から選択される置換基で置換された(C1-C6)-アルキル、 (c)(C3-C7)-シクロアルキル、 (d)F、Cl、Br、I、 (e)-COOR7、 (f)-CON(R7)2、 (g)-ペルフルオロ-(C1-C4)-アルキル、 (h)-O-(CH2)x-OR7、または (i)-S(O)n-(C1-C4)-アルキル; R10およびR11は、独立して、 (a)H、 (b)置換されていないか、あるいは(C3-C7)-シクロアルキルで置換された(C1-C6)-アルキル、 (c)(C2-C6)-アルケニル、 (d)(C2-C6)-アルキニル、 (e)Cl、Br、F、I、 (f)(C1-C6)-アルコキシ、 (g)R10およびR11が隣接する炭素原子上にある場合は、それらは結合してフェニル環を形成でき、 (h)ペルフルオロ-(C1-C6)-アルキル、 (i)置換されていないか、あるいは(C1-C6)-アルキルで置換された(C3-C7)-シクロアルキル、 (j)フェニル、 (k)(C1-C6)-アルキル-S(O)n-(CH2)n-、 (l)ヒドロキシ-(C1-C6)-アルキル、 (m)-CF3、 (n)-CO2R7、 (o)-OH、 (p)-NR7R16、 (q)-[(C1-C6)-アルキル]NR7R16、 (r)-NO2、 (s)-(CH2)n-SO2-N(R7)2、 (t)-NR7CO-(C1-C4)-アルキル、 (u)-CON(R7)2、または (v)R10およびR11が隣接する炭素原子上にある場合は、それらは一緒に結合して環を形成でき、その場合、R10およびR11は-O-CH2-O-によって表される; R12は、 (a)H、 (b)置換されていないか、あるいは i) -OH、 ii) -O=(C1-C4)-アルキル、 iii)-O-(C1-C4)-シクロアルキル、 iv) -S(O)n-(C1-C4)-アルキル、 iv) -NR7-(C1-C4)-アルキル、 v) -NR7R16、 vi) -COOR7、 vii)-CONHR7、 viii) -OCOR16、 ix) -CONR7R16、 x) -NR7CONR7R16、 xi) -NR7COOR16、 xii)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)、または xiii) -SO2NR7R16よりなる群から選択される1個または2個の置換基で置換された(C1-C6)-アルキル、 (c)(C3-C7)-シクロアルキル、 (d)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)、 (e)-ペルフルオロ-(C1-C4)-アルキル、 (f)-OR7、 (g)-COOR13、 (h)-COR16、 (i)-CONR7R16、 (j)-CONHSO2R16、 (k)-NO2、 (l)-NH2、 (m)-NR7R16、 (n)-NR7CONR7R16、 (o)-NR7COOR16、 (p)-NR7COR16、 (q)-NR7CONHSO2R16、 (r)-NR7SO2R16、 (s)-NR7SO2NH2、 (t)-NR7SO2NHR16、 (u)-NR7SO2N(R16)2、 (v)-NR7SO2NHCOR16、 (w)-SO2NR7R16、 (x)-S(O)2-NR7COR16、 (y)-S(O)2-NR7COOR16、 (z)-S(O)2-NR7CONHR16、 (aa)-S(O)2-NR7CONH2、または (ab)-S(O)n-(C1-C4)-アルキル; Zは、 (a)-CO2R13、 (b)-CONH-(テトラゾール-5-イル)、 (c)-CONHSO2-フェニル、ここに、フェニルは置換されていないか、あるいは i) (C1-C4)-アルキル、 ii) -O-(C1-C4)-アルキル、 iii)-CONR7R16、 iv) F、Cl、BrまたはI、 v) -COOR7、 vi) (C1-C4)-ペルフルオロアルキル、 vii)(C3-C7)-シクロアルキル、 viii) NR7R16、 ix) SO2NR7R16、 x) ヒドロキシ、または xi) 2,3-または3,4-メチレンジオキシよりなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されている; (d)-CONHSO2-(C1-C8)-アルキル、ここに該アルキル基は置換されていないか、あるいはR4(b)で定義したごとく置換されている、 (e)-CONHSO2-(C1-C4)-ペルフルオロアルキル、 (f)-CONHSO2-(C3-C7)-シクロアルキル、 (g)-CONHSO2-ヘテロアリール、ここにヘテロアリールは置換されていないかまたは(C1-C6)-アルキルで置換された、フリル、チエニル、ピロリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、プリニル、キノリニル、またはカルバゾリルと定義され、 (h)-テトラゾール-5-イル、 (i)-CONHSO2NH-フェニル、ここにフェニルは置換されていなか、あるいは i) (C1-C4)-アルキル、 ii) -O-(C1-C4)-アルキル、 iii)-CONR7R16、 iv) F、Cl、BrまたはI、 v) -COOR7、 vi) (C1-C4)-ペルフルオロアルキル、 vii)(C3-C7)-シクロアルキル、 viii) NR7R16、 ix) SO2NR7R16、 x) ヒドロキシ、または xi) 2,3-または3,4-メチレンジオキシよりなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されている、 (j)-CONHSO2NH-(C1-C8)-アルキル、ここに該アルキル基は置換されていないか、あるいはR4(b)において定義されたごとく置換されている、 (k)-CONHSO2NH-(C1-C4)-ペルフルオロアルキル、 (l)-CONHSO2NH-(C3-C7)-シクロアルキル、 (m)-CONHSO2NH-ヘテロアリール、ここにヘテロアリールは置換されていないかまたは(C1-C6)-アルキルで置換された、フリル、チエニル、ピロリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソ・・・

IPC (15件)：

C07C 59/64 ,  A61K 31/18 AAH ,  A61K 31/18 ABE ,  A61K 31/18 ABR ,  A61K 31/18 ABS ,  A61K 31/195 ABN ,  A61K 31/24 ABU ,  A61K 31/36 ACD ,  A61K 31/41 ACV ,  C07C 65/24 ,  C07C311/51 ,  C07D257/04 ,  C07D317/60 ,  C07D405/06 257 ,  C07D405/12 257

FI (15件)：

C07C 59/64 ,  A61K 31/18 AAH ,  A61K 31/18 ABE ,  A61K 31/18 ABR ,  A61K 31/18 ABS ,  A61K 31/195 ABN ,  A61K 31/24 ABU ,  A61K 31/36 ACD ,  A61K 31/41 ACV ,  C07C 65/24 ,  C07C311/51 ,  C07D257/04 B ,  C07D317/60 ,  C07D405/06 257 ,  C07D405/12 257