特許
J-GLOBAL ID：200903039163569646
プロテアーゼ阻害剤
発明者：
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出願人/特許権者：
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代理人 (1件)：
青山 葆 (外1名)
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願平10-548049
公開番号（公開出願番号）：特表2001-525804
出願日： 1998年05月06日
公開日（公表日）： 2001年12月11日
要約：
【要約】本発明は、システインプロテアーゼ、詳細にはカテプシンKの阻害剤であり、骨の損失の抑制が必要な疾病の治療において有用な、3-ヒドロキシ-および3-ケト-シクロヘテロ-置換ロイシン化合物に関する。3-ヒドロキシ-または3-ケト-部分はテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロフランピラン環に結合している。
請求項（抜粋）：
1.式(I):[式中、R1はR”、R”C(O)、R”C(S)、R”SO2、R”OC(O)、R”R'NC(O)、またはR”OC(O)NR'CH(R6)C(O)であり; R2はH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、Ar-C0-6アルキル、またはHet-C0-6アルキルであり; R3はH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル-C0-6アルキル、Ar-C0-6アルキル、またはHet-C0-6アルキルであり; R4はH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、Ar-C0-6アルキル、またはHet-C0-6アルキルであり; 各R5は独立してH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、Ar-C0-6アルキル、またはHet-C0-6アルキルであり; R6はH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C0-6-アルキル、Ar-C0-6アルキル、Het-C0-6アルキルであり; R'はH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、Ar-C0-6アルキル、またはHet-C0-6アルキルであり; R”はC1-6アルキル、Ar-C0-6アルキル、Het-C0-6アルキル、Ar-C2-6アルケニルまたはHetC2-6アルケニルであり; XはOまたはSであり; nは1、2または3である]で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 2.R2およびR4がそれぞれHである請求項1記載の化合物。 3.R3がC1-6アルキルまたはC2-6アルケニルである請求項1記載の化合物。 4.R3がi-ブチルである請求項3記載の化合物。 5.R1がR”OC(O)、R”SO2またはR”C(O)であり、R”がAr-C0-6アルキルまたはHet-C0-6アルキルである請求項1記載の化合物。 6.R”基がであり、B2がOH、CN、OCF3、OC1-6アルキル、OAr、SO2C1-6アルキル、C1-6アルキルまたはハロである請求項5記載の化合物。 7.nが1または2である請求項1記載の化合物。 8.nが1である請求項7記載の化合物。 9.XがOである請求項1記載の化合物。 10.各R5がHである請求項1記載の化合物。 11.式(IIa):で示される請求項1記載の化合物。 12.式(IIb):で示される請求項1記載の化合物。 13.式(IIc):で示される請求項1記載の化合物。 14. 4-(R,S)-アミノ-N-[(3,4-メチレンジオキシベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンジルオキシカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-(R,S)-アミノ-N-[(3,4-ジクロロベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-(R,S)-アミノ-N-[(2-キノリンカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-(R,S)-アミノ-N-[(8-キノリンカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンジルオキシカルボニル)-S-ロイシン]-2,2-ジベンジル-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-(R,S)-アミノ-N-[(3,4-ジメトキシベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-(R,S)-アミノ-N-[(インドール-6-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-(R,9-アミノ-N-[(ベンゾフラン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-(R,S)-アミノ-N-[(5-アミノベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-(R,S)-アミノ-N-[(5-クロロベンゾフラン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-(R,S)-アミノ-N-[(5-メトキシベンゾフラン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-(R,S)-アミノ-N-[(3-ブロモベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-(R,S)-アミノ-N-[(4-ブロモベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-(R,S)-アミノ-N-[(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-(R,S)-アミノ-N-[(4-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-(R,S)-アミノ-N-[(4-フェノキシベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-(R,S)-アミノ-N-[(4-フェニルベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-(R,S)-アミノ-N-[(6-トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-(R,S)-アミノ-N-[(4-エチルベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-(R,S)-アミノ-N-[(4-(tert-ブチル)ベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-(R,S)-アミノ-N-[(5-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-(R,S)-アミノ-N-[(4-ニトロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-(R,S)-アミノ-N-[(6-ブロモベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-(R,S)-アミノ-N-[(5-ブロモベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-(R,S)-アミノ-N-[(6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-S-アミノ-N-[(ベンゾ(b)チオフェン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-R-アミノ-N-[(ベンゾ(b)チオフェン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-S-アミノ-N-[(2-ナフトイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-R-アミノ-N-[(2-ナフトイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-S-アミノ-N-[(キノリン-2-カルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-R-アミノ-N-[(キノリン-2-カルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-S-アミノ-N-[(5-メトキシベンゾフラン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-S-アミノ-N-[((4-ピリド-3-イル)ベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-S-アミノ-N-[((4-ピリド-2-イル)ベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-S-アミノ-N-[(ベンジルオキシカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-S-アミノ-N-[(3,4-ジメトキシベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-S-アミノ-N-[(ベンゾフラン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-S-アミノ-N-[(4-[6-メチルピリド-3-イル]ベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-S-アミノ-N-[(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-S-アミノ-N-[((4-ピリド-4-イル)ベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-S-アミノ-N-[(2-クロロベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-S-アミノ-N-[(4-ブロモベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-S-アミノ-N-[(4-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-S-アミノ-N-[(4-ベンジルピペリジン-1-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-S-アミノ-N-[(3,4-ジクロロベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-S-アミノ-N-[(3-クロロベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロフラン-3-オン; 4-(R,S)-アミノ-N-[(3,4-ジメトキシベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロピラン-3-オン; 4-(R,S)-アミノ-N-[(4-フェノキシベンゾイル)-S-ロイシン]-テトラヒドロピラン-3-オン; 4-(R,S)-アミノ-N-[(キノリン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロピラン-3-オン; 4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンジルオキシカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロピラン-3-オン; 4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロピラン-3-オン;または 4-(R,S)-アミノ-N-[(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-S-ロイシン]-テトラヒドロチオフェン-3-オンである請求項1記載の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩。 15.請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。 16.システインプロテアーゼの阻害を必要とする患者に有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、システインプロテアーゼの阻害方法。 17.システインプロテアーゼがカテプシンKである請求項16記載の方法。 18.骨の損失を抑制する必要のある患者に有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、骨の損失を抑制する方法。 19.骨粗鬆症の治療を必要とする患者に有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、骨粗鬆症の治療方法。 20.歯肉の疾病または歯周病の治療を必要とする患者に有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、歯肉の疾病または歯周病の治療方法。 21.過剰な軟骨またはマトリックスの分解により特徴づけられる疾病の治療を必要とする患者に有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、過剰な軟骨またはマトリックスの分解により特徴づけられる疾病の治療方法。 22.該疾病が骨関節炎またはリューマチ性関節炎である請求項21記載の方法。 23.医薬として使用される請求項1ないし14のいずれか1つに記載の化合物。 24.システインプロテアーゼの阻害が要因となっている疾病の治療のための医薬の製造における請求項1に定義した式(I)の化合物の使用。 25.システインプロテアーゼがカテプシンKである請求項24記載の化合物の使用。 26.骨の損失の抑制のための医薬の製造における請求項1に定義した式(I)の化合物の使用。 27.骨粗鬆症の治療のための医薬の製造における請求項1に定義した式(I)の化合物の使用。 28.歯肉の疾病または歯周病の治療のための医薬の製造における請求項1に定義した式(I)の化合物の使用。 29.過剰な軟骨またはマトリックスの分解により特徴づけられる疾病の治療のための医薬の製造における請求項1に定義した式(I)の化合物の使用。 30.過剰な軟骨またはマトリックスの分解により特徴づけられる疾病が骨関節炎またはリューマチ性関節炎である請求項29記載の化合物の使用。 31.(i)反応性官能基を保護した式(III):[式中、R1、R2、R3、R4、R5およびnは請求項1の式(I)における定義と同じ]で示される化合物を酸化剤と反応させること;または (ii)反応性官能基を保護した式(IV):[式中、R1、R2、R3、R4、R5およびnは請求項1の式(I)における定義と同じ]で示される化合物を脱炭酸すること;または (iii)反応性官能基を保護した式(V):[式中、R1、R3、R4、R5およびnは請求項1の式(I)における定義と同じ]で示される化合物を酸と反応させること;を行い、その後、保護基を除去し、所望により医薬上許容される塩を得ることを含む、請求項1に定義した式(I)の化合物の製造方法。 32.式(III):[式中、R1はR”、R”C(O)、R”C(S)、R”SO2、R”OC(O)、R”R'NC(O)、またはR”OC(O)NR'CH(R6)C(O)であり; R2はH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、Ar-C0-6アルキル、またはHet-C0-6アルキルであり; R3はH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル-C0-6アルキル、Ar-C0-6アルキル、またはHet-C0-6アルキルであり; R4はH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、Ar-C0-6アルキル、またはHet-C0-6アルキルであり; 各R5は独立してH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、Ar-C0-6アルキル、またはHet-C0-6アルキルであり; R6はH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C0-6アルキル、Ar-C0-6アルキル、Het-C0-6アルキルであり; R'はH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、Ar-C0-6アルキル、またはHet-C0-6アルキルであり; R”はC1-6アルキル、Ar-C0-6アルキル、Het-C0-6アルキル、Ar-C2-6アルケニル;またはHet-C2-6アルケニルであり; nは1、2または3である]で示される化合物、またはその医薬上許容される塩。 33.式(IV):[式中、R1はR”、R”C(O)、R”C(S)、R”SO2、R”OC(O)、R”R'NC(O)、またはR”OC(O)NR'CH(R6)C(O)であり; R2はH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、Ar-C0-6アルキル、またはHet-C0-6アルキルであり; R3はH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル-C0-6アルキル、Ar-C0-6アルキル、またはHet-C0-6アルキルであり; R4はH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、Ar-C0-6アルキル、またはHet-C0-6アルキルであり; 各R5は独立してH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、Ar-C0-6アルキル、またはHet-C0-6アルキルであり; R6はH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル-C0-6-アルキル、Ar-C0-6アルキル、Het-C0-6アルキルであり; R'はH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、Ar-C0-6アルキル、またはHet-C0-6アルキルであり; R”はC1-6アルキル、Ar-C0-6アルキル、Het-C0-6アルキル、Ar-C2-6アルケニル、またはHet-C2-6アルケニルであり; nは1、2または3である]で示される化合物、またはその医薬上許容される塩。 34.式(V・・・
IPC (17件)：
C07D307/33
, A61K 31/341
, A61K 31/351
, A61K 31/36
, A61K 31/381
, A61K 31/443
, A61K 31/4709
, A61P 1/02
, A61P 19/00
, A61P 19/02
, A61P 19/10
, C07D309/30
, C07D333/36
, C07D405/12
, C07D407/12
, C07D409/12
, C12N 9/99
A61K 31/341
, A61K 31/351
, A61K 31/36
, A61K 31/381
, A61K 31/443
, A61K 31/4709
, A61P 1/02
, A61P 19/00
, A61P 19/02
, A61P 19/10
, C07D309/30 C
, C07D333/36
, C07D405/12
, C07D407/12
, C07D409/12
, C12N 9/99
, C07D307/32 Z
