特許
J-GLOBAL ID：200903040330257633
IMPDH酵素のインヒビターであるアミノ核誘導化合物
発明者：
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出願人/特許権者：
代理人 (1件)：
青山 葆 (外1名)
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願2000-579221
公開番号（公開出願番号）：特表2002-528499
出願日： 1999年10月22日
公開日（公表日）： 2002年09月03日
要約：
【要約】本発明はIMPDH(イノシン-5'-モノホスフェート・デヒドロゲナーゼ)の新規インヒビターに関し、IMPDH仲介疾患、たとえば移植拒絶や自己免疫疾患の治療または予防に有用な化合物および医薬組成物を提供する。
請求項（抜粋）：
式:【化1】 [式中、Xは必要に応じてN、OおよびSから選ばれる4個までのヘテロ原子を含有するモノ環式またはジ環式環基であって、上記N、OもしくはSヘテロ原子のいずれかに隣接するCH<SB>2</SB>が必要に応じてオキソ(=O)で置換され、かつXが必要に応じてA、R<SP>1</SP>またはR<SP>2</SP>から選ばれる0〜5個の置換基で置換され; AはR<SP>3</SP>またはR<SP>4</SP>; R<SP>3</SP>はN、OおよびSから選ばれる4個までのヘテロ原子を含有する5または6員複素環式環基であって、該複素環式環基は必要に応じて0〜3個のR<SP>5</SP>で置換され、ここで、R<SP>5</SP>がヒドロキシのとき、複素環はオキソ種に対する互変異性化を受けるか、あるいは両互変異性体の平衡混合物として存在することができ; R<SP>4</SP>はH、F、Cl、Br、I、NO<SB>2</SB>、CF<SB>3</SB>、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルコキシCN、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルコキシ、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルヒドロキシ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルカルボニル、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルOCOR<SP>6</SP>、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルOC(=O)OR<SP>6</SP>、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルOC(=O)NR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>、NH<SB></SB><SB>2</SB>、NHR<SP>6</SP>、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルNR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルNR<SP>7</SP>C(=O)OR<SP>6</SP>、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルNR<SP>6</SP>SO<SB>2</SB>NR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルNR<SP>7</SP>SO<SB>2</SB>R<SP>6</SP>、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルSR<SP>6</SP>、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルS(O)R<SP></SP><SP>6</SP>、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルSO<SB>2</SB>R<SP>6</SP>、SO<SB>3</SB>R<SP>7</SP>、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルSO<SB>2</SB>NR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルSO<SB>2</SB>NR<SP>7</SP>CO(CR<SP>9</SP>R<SP>10</SP>)qR<SP>6</SP>、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルCO<SB>2</SB>H、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルCO<SB>2</SB>R<SP>6</SP>、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルCONR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>およびC<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>CONR<SP>7</SP>SO<SB>2</SB>(CR<SP>9</SP>R<SP>10</SP>)qR<SP>6</SP>から選ばれ; R<SP>5</SP>はH、ハロゲン、NO<SB>2</SB>、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>3</SB>-C<SB>10</SB>シクロアルキル、C<SB>2</SB>-C<SB>6</SB>アルケニル、C<SB>2</SB>-C<SB>6</SB>アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、OH、オキソ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルコキシ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルカルボニル、CN、NH<SB>2</SB>、NHR<SP>6</SP>、NR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>、SR<SP>7</SP>、S(O)R<SP>7</SP>、SO<SB>2</SB>R<SP>7</SP>、SO<SB>3</SB>R<SP>7</SP>、SO<SB>2</SB>NR<SP>6</SP>、CO<SB>2</SB>H、CO<SB>2</SB>R<SP>6</SP>およびCONR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>から選ばれ; RはHまたはC<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル; R<SP>1</SP>およびR<SP>2</SP>はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、NO<SB>2</SB>、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>3</SB>-C<SB>10</SB>シクロアルキル、C<SB>2</SB>-C<SB>6</SB>アルケニル、C<SB>2</SB>-C<SB>6</SB>アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、OH、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルコキシ、OR<SP>6</SP>、O(CR<SP>9</SP>R<SP>10</SP>)rCO<SB>2</SB>R<SP>6</SP>、O(CR<SP>9</SP>R<SP>10</SP>)mNR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>、O(CR<SP>9</SP>R<SP>1</SP><SP>0</SP>)pCN、O(CR<SP>9</SP>R<SP>10</SP>)rC(=O)NR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルカルボニル、CN、NH<SB>2</SB>、NHR<SP>6</SP>、NR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>、NR<SP>7</SP>(CR<SP>9</SP>R<SP>10</SP>)rCO<SB>2</SB>R<SP></SP><SP>6</SP>、NR<SP>7</SP>OR<SP>6</SP>、NR<SP>7</SP>(CR<SP>9</SP>R<SP>10</SP>)mOR<SP>6</SP>、NR<SP>7</SP>CH[(CR<SP>9</SP>R<SP>10</SP>)pOR<SP>6</SP>]<SB>2</SB>、NR<SP>7</SP>C[(CR<SP>9</SP>R<SP>10</SP>)pOR<SP>6</SP>]<SB>3</SB>、NR<SP>7</SP>C(=O)R<SP>6</SP>、NR<SP></SP><SP>7</SP>(CR<SP>9</SP>R<SP>10</SP>)mOR<SP>6</SP>、NR<SP>7</SP>(CR<SP>9</SP>R<SP>10</SP>)mNR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>、NR<SP>7</SP>(CR<SP>9</SP>R<SP>10</SP>)mSO<SB>2</SB>(CR<SP>9</SP>R<SP>10</SP>)qR<SP>6</SP>、SR<SP>7</SP>、S(O)R<SP>7</SP>、SO<SB>2</SB>R<SP>7</SP>、SO<SB></SB><SB>2</SB>NR<SP>6</SP>、SO<SB>3</SB>R<SP>7</SP>、CO<SB>2</SB>H、CO<SB>2</SB>R<SP>6</SP>およびCONR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>から選ばれるか、またはR<SP>1</SP>とR<SP>2</SP>は隣接炭素原子と共に合して、メチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを形成; R<SP>6</SP>、R<SP>7</SP>およびR<SP>8</SP>はそれぞれ独立して、H、C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>アルキル、C<SB>3</SB>-C<SB>10</SB>シクロアルキル、C<SB>2</SB>-C<SB>6</SB>アルケニル、C<SB>2</SB>-C<SB>6</SB>アルキニル、C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>アルキルカルボニル、C<SB>3</SB>-C<SB>7</SB>シクロアルキル(C<SB>0</SB>-C<SB>5</SB>アルキル)カルボニル、C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>アルコキシカルボニル、アリール(C<SB>0</SB>-C<SB>5</SB>アルキル)カルボニル、アリール(C<SB>1</SB>-C<SB>5</SB>アルコキシ)カルボニル、複素環式(C<SB>0</SB>-C<SB>5</SB>アルキル)カルボニル、複素環式(C<SB>1</SB>-C<SB>5</SB>アルコキシ)カルボニル、C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルアリール、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル複素環式基から選ばれ、上記シクロアルキル、アリールまたは複素環式基は、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル、ヒドロキシ、C<SB></SB><SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルコキシ、F、Cl、Br、ハロアルキル、NO<SB>2</SB>およびCNからなる群から独立して選ばれる0〜2個の置換基で置換され、 または別法として、R<SP>6</SP>とR<SP>7</SP>、あるいはR<SP>6</SP>とR<SP>8</SP>、あるいはR<SP>7</SP>とR<SP>8</SP>は、該両基が(-NR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>)もしくは(-NR<SP>7</SP>R<SP>8</SP>)の如く同一の窒素原子上にあるとき、それらが結合する窒素原子と共に合して、1-アジリジニル、1-アゼチジニル、1-ピペリジニル、1-モルホリニル、1-ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、1-ピペラジニル、1-イミダゾリル、3-アザビシクロ[3,2,2]ノナン-3-イルおよび1-テトラゾリルから選ばれる複素環を形成し、該複素環は必要に応じてオキソ、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルOH、C<SB></SB><SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルOC<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルCONH<SB>2</SB>、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルCO<SB>2</SB>C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>アルキル、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルコキシ、C<SB>3</SB>-C<SB>7</SB>シクロアルキル、C<SB>0</SB>-C<SB>6</SB>アルキルカルボニル、C<SB>3</SB>-C<SB>7</SB>シクロアルキルカルボニル、C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>アルコキシカルボニル、C<SB>3</SB>-C<SB>7</SB>シクロアルコキシカルボニル、-NHCOアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルから選ばれる0〜3個の置換基で置換され; Bは必要に応じてN、OおよびSから選ばれる4個までのヘテロ原子を含有するモノ環式またはジ環式環基であって、上記N、OもしくはSヘテロ原子のいずれかに隣接するCH<SB>2</SB>が必要に応じてオキソ(=O)で置換され、かつBが必要に応じて1〜4個のR<SP>11</SP>基で置換され; Dは必要に応じてN、OおよびSから選ばれる4個までのヘテロ原子を含有するモノ環式またはジ環式環基であって、上記N、OもしくはSヘテロ原子のいずれかに隣接するCH<SB>2</SB>が必要に応じてオキソ(=O)で置換され、かつDが必要に応じて1〜4個の(CR<SP>9</SP>R<SP>10</SP>)nE基で置換され; nは0〜4の整数; mは2〜6の整数; pは1〜3の整数; qは0〜3の整数; rは0〜6の整数; R<SP>9</SP>はHまたはC<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル; R<SP>10</SP>はH、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルヒドロキシ、C<SB>1</SB>-C<SB></SB><SB>4</SB>アルキルアリールまたはC<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルヘテロアリールから選ばれ、上記アリールまたはヘテロアリール基はH、ハロゲン、NO<SB>2</SB>、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>3</SB>-C<SB>10</SB>シクロアルキル、C<SB>2</SB>-C<SB>6</SB>アルケニル、C<SB>2</SB>-C<SB>6</SB>アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、OH、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルコキシ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルカルボニル、CN、NH<SB>2</SB>、NR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>、SR<SP>6</SP>、S(O)R<SP>6</SP>、SO<SB>2</SB>R<SP></SP><SP>6</SP>、SO<SB>3</SB>R<SP>6</SP>、SO<SB>2</SB>NR<SP>6</SP>、CO<SB>2</SB>H、CO<SB>2</SB>R<SP>6</SP>およびCONR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>から独立して選ばれる0〜3個の基で置換されてよく; R<SP>11</SP>はH、ハロゲン、NO<SB>2</SB>、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>3</SB>-C<SB>10</SB>シクロアルキル、C<SB>2</SB>-C<SB>6</SB>アルケニル、C<SB>2</SB>-C<SB>6</SB>アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、OH、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルコキシ、OR<SP>6</SP>、O(CR<SP>9</SP>R<SP>10</SP>)rCO<SB>2</SB>R<SP></SP><SP>6</SP>、O(CR<SP>9</SP>R<SP>10</SP>)mNR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>、O(CR<SP>9</SP>R<SP>10</SP>)pCN、O(CR<SP>9</SP>R<SP>10</SP>)rC(=O)NR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルカルボニル、CN、NH<SB>2</SB>、NHR<SP></SP><SP>6</SP>、NR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>、NR<SP>7</SP>(CR<SP>9</SP>R<SP>10</SP>)rCO<SB>2</SB>R<SP>6</SP>、NR<SP>7</SP>OR<SP>6</SP>、NR<SP>7</SP>(CR<SP>9</SP>R<SP>10</SP>)mOR<SP>6</SP>、NR<SP>7</SP>CH[(CR<SP>9</SP>R<SP>10</SP>)pOR<SP>6</SP>]<SB>2</SB>、NR<SP>7</SP>C[(CR<SP></SP><SP>9</SP>R<SP>10</SP>)pOR<SP>6</SP>]<SB>3</SB>、NR<SP>7</SP>C(=O)R<SP>6</SP>、NR<SP>7</SP>(CR<SP>9</SP>R<SP>10</SP>)mOR<SP>6</SP>、NR<SP>7</SP>(CR<SP>9</SP>R<SP>10</SP>)mNR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>、NR<SP>7</SP>(CR<SP>9</SP>R<SP>10</SP>)mSO<SB>2</SB>(CR<SP>9</SP>R<SP>10</SP>)qR<SP>6</SP>、SR<SP>7</SP>、S(O)R<SP>7</SP>、SO<SB>2</SB>R<SP>7</SP>、SO<SB>2</SB>NR<SP>6</SP>、SO<SB>3</SB>R<SP>7</SP>、CO<SB>2</SB>H、CO<SB>2</SB>R<SP>6</SP>およびCONR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>から選ばれ; EはH、ハロゲン、NO<SB>2</SB>、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>3</SB>-C<SB>10</SB>シクロアルキル、C<SB>2</SB>-C<SB>6</SB>アルケニル、C<SB>2</SB>-C<SB>6</SB>アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、OH、OR<SP>6</SP>、CN、CHO、CO<SB>2</SB>R<SP>6</SP>、CONR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>、OCOR<SP>6</SP>、OC(=O)OR<SP>6</SP>、OC(=O)NR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>、OCH<SB>2</SB>CO<SB>2</SB>R<SP>6</SP>、C(=O)R<SP></SP><SP>6</SP>、NH<SB>2</SB>、NHR<SP>6</SP>、NR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>、NR<SP>7</SP>C(=O)R<SP>6</SP>、NR<SP>7</SP>C(=O)OR<SP></SP><SP>6</SP>、NR<SP>7</SP>C(=O)C(=O)OR<SP>6</SP>、NR<SP>7</SP>C(=O)C(=O)NR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>、NR<SP></SP><SP>7</SP>C(=O)C(=O)(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>アルキル)、NR<SP>7</SP>C(=NCN)OR<SP>6</SP>、NR<SP></SP><SP>7</SP>C(=O)NR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>、NR<SP>7</SP>C(=NCN)NR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>、NR<SP>7</SP>C(=NR<SP>6</SP>)NR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>、NR<SP>6</SP>SO<SB>2</SB>NR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>、NR<SP>7</SP>SO<SB>2</SB>R<SP>6</SP>、SR<SP>6</SP>、S(=O)R<SP>6</SP>、SO<SB>2</SB>R<SP>6</SP>、SO<SB・・・
IPC (22件)：
C07D263/32
, A61K 31/4196
, A61K 31/421
, A61K 31/422
, A61K 31/4245
, A61K 31/433
, A61K 31/4439
, A61K 31/454
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, A61K 31/53
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