特許
J-GLOBAL ID：200903043421140312
リード化合物の類似体の実質的検索方法
発明者：
出願人/特許権者：
代理人 (1件)：
津国 肇 (外1名)
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願2000-519377
公開番号（公開出願番号）：特表2001-521943
出願日： 1998年11月04日
公開日（公表日）： 2001年11月13日
要約：
【要約】本発明によるリード化合物の活性な可能性のある類似体を迅速に検索するための方法は、主として、ラジカルを一時的にかさ高い空間保持基に結合し、ラジカルの3Dモデルをコンビナトリアルゴーストデータベースに登録し、ゴーストデータベース内のアクセス可能な任意の分子構造について、ファーマコホア型の物理的性質の特色を示す任意の原子を検出し;各分子構造中に検出されたファーマコホアの対について、この分子の全立体構造に関係する原子の間のすべての距離を計算して、距離分布密度を作成し;ファーマコホアの対のすべての距離分布密度を含む立体構造フィンガープリントベクターを作成し;ファーマコホア特色の相対的重要性を説明する、各分子フィンガープリントのための評点機能を定義し;リード化合物のフィンガープリントを作成し、リード化合物が最大になる上記評点機能により、これらのフィンガープリントを可能性あるライブラリーの各フィンガープリントと比較し、そして評点機能により特定の閾値未満の評点値が得られる、可能性あるライブラリーの分子を検索することにより、3D多重立体構造フィンガープリントの大きなデータベースから、化学的に可能なコンビナトリアル生成物を作成及びスクリーニングする。
請求項（抜粋）：
リード化合物と類似しているために活性な可能性のある合成類似体を、基礎単位化合物の参照ライブラリーから、及び該類似体のコンビナトリアル合成のための合成プロトコールから、迅速に検索する方法であって、 -基本的化学法則、及び場合により特異的反応性記述子に基づく反応性予測モデルを含むことを特徴とする、化学フィルターアルゴリズムにより、参照ライブラリー中の基礎単位を選択し(選択された基礎単位は、コンビナトリアル合成の化学プロセスにおける妥当な反応パートナーである)、その反応性中心を検出し、そしてその分子略図をラジカル(コンビナトリアル生成物を作り上げる基礎構造)に変換する工程; -これらを一時的にかさ高い空間保持基に結合して、生じる複合体を立体構造サンプリングランに付して3D立体構造体のコレクションを得て、次に立体構造体の反応性中心が立体的にアクセス可能であること、かつそれの自由結合価がそれ以前には空間保持基により占有されていた自由空間の領域に向いていることを保証するために、空間保持基を除去することによる、これらのラジカルの3D多重立体構造モデルを樹立する工程; -これらがある種の立体障害及び立体構造の多様性基準に従うことを確認後、これらの3D立体構造体を、コンビナトリアル生成物の「ゴーストデータベース」の入力となる(「ゴーストデータベース」は、構成ラジカルの登録立体構造体を共に結合させることにより、任意のこのような生成物の構造を即座に作成することで、コンビナトリアル生成物のデータベースをエミュレートするアルゴリズムを含むことを特徴とする)3Dラジカルデータベースに登録する工程; -ゴーストデータベース内のアクセス可能な任意の分子構造について、このような原子の化学的性質及びこれが置かれる分子環境を説明する基本的法則に基づき、ファーマコホア(pharmacophoric)型の物理的性質の特色(これらのファーマコホア特色は、分子間相互作用の強度を決定することに関係しており、かつ疎水性、芳香族、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、アニオン性及びカチオン性の少なくともいくつかを含むことを特徴とする)を示す任意の原子を検出し、そして各原子が該ファーマコホア特色の1つを示すすべての可能な二極性ファーマコア(pharmacores)を列挙する工程; -該分子構造中に検出された各二極性ファーマコアについて、この分子の全立体構造に関係する原子の間のすべての距離を計算して、距離分布密度を作成する工程; -分子の目下の立体構造に関連するファーマコホア(pharmacophores)のすべての対の距離分布密度を含む立体構造フィンガープリントベクターを作成し、すべての考えられた立体構造の立体構造フィンガープリントから平均分子フィンガープリントを計算し、そして可能性あるライブラリーを構成及び供給するためにこの平均分子フィンガープリントを登録する工程; -異なる結合親和性に関して識別力を最大化するために較正される重みづけ因子による、ファーマコホア特色の相対的重要性を説明する、2つの分子フィンガープリントの間の類似性の尺度を評価するための評点機能を定義する工程;及び -リード化合物のフィンガープリントを作成し、上記評点機能によりこれらのフィンガープリントを可能性あるライブラリーの各分子フィンガープリントと比較し、そして評点機能により特定の閾値未満の評点値が得られる、可能性あるライブラリーの分子を選択する工程を含むことを特徴とする方法。
IPC (11件)：
C07B 61/00
, C07D207/08
, C07D207/09
, C07D209/12
, C07D209/14
, C07D209/18
, C07D295/08
, C07D295/18
, C07D307/66
, G06F 17/30 170
, G06F 17/50 638
C07B 61/00 Z
, C07D207/08
, C07D207/09
, C07D209/12
, C07D209/14
, C07D209/18
, C07D295/08 Z
, C07D295/18 A
, C07D307/66
, G06F 17/30 170 F
, G06F 17/50 638
4C069AA05
, 4C069BB02
, 4C069BB34
, 4C204CB03
, 4C204DB13
, 4C204DB15
, 4C204DB25
, 4C204EB02
, 4C204FB01
, 4C204GB01
, 4H006AA05
, 4H006AC90
, 5B046AA00
, 5B046KA05
, 5B046KA06
, 5B075ND04
, 5B075PR08
, 5B075UU18
