G-タンパク質機能の阻害および増殖性疾患の処置に有用な三環式アミドおよび三環式尿素化合物

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出願人/特許権者：
代理人 (1件)：山本秀策
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願平8-529434
公開番号（公開出願番号）：特表平10-505105
出願日： 1996年03月21日
公開日（公表日）： 1998年05月19日
要約：

【要約】Ras機能を阻害し、それによって細胞の異常増殖を阻害する方法が開示される。本方法は、式(1.0)の化合物を生体系に投与する工程を包含する。特に、本方法は、哺乳動物(例えば、ヒト)中の細胞の異常増殖を阻害する。Xが、N、C、またはOHであり、そしてRが(I)または(II)である新規化合物が、開示される。

請求項（抜粋）：

異常な細胞増殖を阻害する方法であって、有効量の式1.0の化合物:、あるいはそれらの薬学的に受容し得る塩または溶媒和物を投与する工程を包含し、ここで: a、b、c、およびdの内の1つは、NまたはNR9を表し、ここでR9はO-、-CH3、または-(CH2)nCO2Hであり、ここでnは1〜3であり、そして残りのa、b、c、およびd基はCR1またはCR2を表し;あるいは各a、b、c、およびdは、独立してCR1またはCR2から選択され;各R1および各R2は独立して、H、ハロ、-CF3、-OR10、-COR10、-SR10、-S(O)1R11(ここで、tは0、1または2である)、-SCN、-N(R10)2、-NR10R11、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH、-NR10COOR11、-SR11C(O)OR11、SR11N(R75)2(ここで各R75は、独立してHおよび-C(O)OR11から選択される)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、テトラゾール-5-イルチオ、または置換テトラゾール-5-イルチオ、アルキニル、アルケニルあるいはアルキルから選択され、該アルキルあるいはアルケニル基は、必要に応じてハロ、-OR10あるいは-CO2R10で置換されており; R3およびR4は同一または異なっており、そしてそれぞれ独立して、H、R1およびR2のいずれかの置換基を表すか、またはR3とR4とが一緒になってベンゼン環に縮合した飽和または不飽和のC5-C7の環を表し; R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立してH、-CF3、-COR10、アルキルまたはアリールを表し、該アルキルまたはアリールは、必要に応じて-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10、-OPO3R10で置換されているか、またはR5、R6、R7およびR8のうちの1つは、以下に定義するR40と組み合わされて-(CH2)r-(ここで、rは1から4である)を表し得、これは、低級アルキル、低級アルコキシ、-CF3またはアリールで置換され得、またはR5はR6と一緒に=Oあるいは=Sを表し、および/またはR7はR8と一緒に=Oあるいは=Sを表し; R10はH、アルキル、アリールまたはアラルキルを表し; R11はアルキルまたはアリールを表し; XはN,CHまたはCを表し、Cは、破線で表される11位の炭素原子への任意の二重結合を含み得; 5位の炭素原子と6位の炭素原子との間の破線は任意の二重結合を表し、二重結合が存在するときには、AとBとは独立して-NO2、-R10、ハロ、-OR11、-OCO2R11または-OC(O)R10を表し、そして5位の炭素原子と6位の炭素原子との間に二重結合が存在しないときには、AとBとはそれぞれ独立して、H2、-(OR11)2、Hおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびH、(アルキル)2、-Hおよび-OC(O)R10、Hおよび-OR10、=O、アリールおよびH、=NOR10または-O-(CH2)p-O-(ここでpは2、3または4である)を表し; Rは、R40、R42、R44あるいはR54を表し、これらは以下のように定義される; R40はH、アリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたは-Dを表し、ここで、-Dは、を表し、ここでR3とR4とはすでに定義された通りであり、WはO、SまたはNR10であり、ここで、R10は上記定義の通りであり;該R40シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、必要に応じてハロ、-CON(R10)2、アリール、-CO2R10、-OR12、-SR12、-N(R10)2、-N(R10)CO2R11、-COR12、-NO2またはDから選択される1個から3個の基で置換されており、ここで、-D,R10およびR11は上記で定義した通りであり、R12は、R10、-(CH2)mOR10または-(CH2)qCO2R10を表し、R10はすでに定義された通りであり、mは1から4であり、qは0から4であり;該アルケニルおよびアルキニルR40基はそれぞれ二重結合あるいは三重結合を含む炭素上では-OH、-SHあるいは-N(R10)2を含まず;あるいは R40は、-SO2NH2、-NHSO2CH3、-SO2NHCH3、-SO2CH3、-SOCH3、-SCH3あるいは-NHSO2CF3から選択される基で置換されたフェニルを表し、好ましくは、該基はフェニル環のパラ位に位置し;あるいは R40は、以下の式から選択される基を表し; R42は、を表し、ここで、R20、R21、およびR46はそれぞれ独立して以下からなる群: (1)H; (2)-(CH2)qSC(O)CH3、ここで、qは1から3であり; (3)-(CH2)qOSO2CH3、ここで、qは1から3であり; (4)-OH; (5)-CS(CH2)w(置換フェニル)、ここで、wは1から3であり、該置換フェニル基上の置換基は、該置換フェニル基について以下に述べる置換基と同一であり; (6)-NH2; (7)-NHCBZ; (8)-NHC(O)OR22、ここでR22は1個から5個の炭素原子を有するアルキル基であるか、あるいはR22は1から3のアルキル基で置換されたフェニルを表す; (9)アルキル; (10)-(CH2)kフェニル、ここでkは1から6である; (11)フェニル; (12)置換フェニル、ここで、該置換基は、ハロ、NO2、-OH、-OCH3、-NH2、-NHR22、-N(R22)2、アルキル、-O(CH2)tフェニル(ここで、tは1から3である)、および-O(CH2)t置換フェニル(ここで、tは1から3である)からなる群から選択される; (13)ナフチル; (14)置換ナフチル、ここで、該置換基は上記置換フェニルで定義された通りである; (15)5個から10個の炭素原子を有する架橋多環式炭化水素; (16)5個から7個の炭素原子を有するシクロアルキル; (17)ヘテロアリール; (18)ヒドロキシアルキル; (19)置換ピリジルまたは置換ピリジルN-オキシド、ここで、該置換基は、メチルピリジル、モルフォリニル、イミダゾリル、1-ピペリジニル、1-(4-メチルピペラジニル)、-S(O)tR11、または該置換フェニルに対して上記で与えられた置換基のいずれかから選択され、該置換基は、環の炭素に結合した水素を置換することにより、環の炭素に結合している; (23)-NHC(O)-(CH2)k-フェニルまたは-NH(O)-(CH2)k-置換フェニル、ここで、該kは上記で定義した通りである; (24)ピペリジン環V:ここで、R50は、H、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ハロアルキル、あるいは-C(O)NH(R10)(ここで、R10はHまたはアルキルである)を表す; (25)-NHC(O)CH2C6H5または-NHC(O)CH2-置換-C6H5; (26)-NHC(O)OC6H5; (30)-OC(O)-ヘテロアリール、例えば (31)-O-アルキル(例えば、-OCH3);および (32)-CF3; (33)-CN; (34)以下の式のヘテロシクロアルキル基 (35)以下の式のピペリジニル基ここで、R85は、H、アルキル、あるいは-OH、-SCH3、または-SHにより置換されるアルキル;および (36)トリアゾール; から選択され、あるいは R20とR21とが一緒になって=O基を形成し、残りのR46は上記の定義の通りであり;または、 R20、R21およびR46のうちの2つは一緒になってピペリジン環Vを形成しここで、R50は上記で定義された通りであり; ただし、R46、R20およびR21はそれらが結合する炭素原子が1を上回るヘテロ原子を含まないように選択され; R44はを表し、ここで、R25はヘテロアリール、N-メチルピペリジニル、またはアリールを表し;そして、R48はHまたはアルキルを表し; R54は以下の式(i)、(ii)、(iii)、または(iv)のN-オキシドヘテロ環基を表し;ここで、R56、R58およびR60は同一または異なり、そしてそれぞれ独立して、H、ハロ、-CF3、-OR10、-C(O)R10、-SR10、-S(O)eR11(ここで、eは1または2である)、-N(R10)2、-NO2、-CO2R10、-OCO2R11、-OCOR10、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルから選択され、該アルキルは-OR10、-SR10、あるいは-N(R10)2で置換され得、そして、該アルケニルはOR11またはSR11で置換され得;または R54は、以下の式(ia)(iia)(iiia)または(iva)のN-オキシドヘテロ環基を表し;ここで、YはN+-O-を表し、EはNを表し;または R54は、該N-オキシドヘテロ環基(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(ia)、(iia)、(iiia)または(iva)のうちの1つで置換されるアルキル基を表し;そして Zは、Rと上記で定義したR5、R6、R7またはR8とが一緒になり得るように、あるいはRがR40、R42、R44あるいはR54を表すように、OまたはSを表し; ただし、 (1)R1、R2、R3およびR4は独立して、H、ハロ、-CF3、-OR10、-COR10、-SR10、-S(O)tR11、-N(R10)2、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-0CO2R11、-CN、-NR10COOR11、-SR11C(O)OR11、-SR11N(R75)2、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、テトラゾール-5-イルチオ、置換テトラゾール-5-イルチオ、アルキニル、アルケニルあるいはアルキルから選択され;あるいは、R1およびR2は、H、ハロ、-CF3、-OR10、-COR10、-SR10、-S(O)tR11、-N(R10)2、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NR10COOR11、-SR11C(O)OR11、-SR11N(R75)2、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、テトラゾール-5-イルチオ、置換テトラゾール-5-イルチオ、アルキニル、アルケニルあるいはアルキルから選択され、そしてR3とR4とが一緒になってベンゼン環(環III)に縮合した飽和または不飽和のC5-C7の環を表し;かつ (2)5位の炭素原子と6位の炭素原子との間の破線は任意の二重結合を表し、二重結合が存在するときには、AとBとは独立して-R10、ハロ、-OR11、-OCO2R11または-OC(O)R10を表し、そして5位の炭素原子と6位の炭素原子との間に二重結合が存在しないときには、AとBとはそれぞれ独立して、H2、-(OR11)2、Hおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびH、(アルキル)2、-Hおよび-OC(O)R10、Hおよび-OR10、=O、アリールおよびH、=NOR10または-O-(CH2)p-O-(ここでpは2、3または4である)を表すとき; Rは以下から選択される: (a)R42、ここでR20、R21、またはR46の少なくとも1つは以下から選択される: ・・・

IPC (7件)：

C07D401/14 211 , A61K 31/445 ADU , A61K 31/505 , A61K 31/54 , C07D401/04 211 , C07D401/12 211 , C07D401/12 213

FI (7件)：

C07D401/14 211 , A61K 31/445 ADU , A61K 31/505 , A61K 31/54 , C07D401/04 211 , C07D401/12 211 , C07D401/12 213

引用特許：

審査官引用 (7件)

特表平2-500910
特表平4-504724
特表平6-504992

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