特許

J-GLOBAL ID：200903049067194718

神経障害及び発作の治療のためのNK-1受容体アンタゴニスト

発明者： ジョン・エイ・ロウ,ザ・サード ,  ロバート・ビー・ネルソン
出願人/特許権者： フアイザー・インコーポレイテツド
代理人 (1件)： 湯浅 恭三 (外5名)
公報種別：公開公報
出願番号（国際出願番号）：特願平7-323355
公開番号（公開出願番号）：特開平8-239323
出願日： 1995年12月12日
公開日（公表日）： 1996年09月17日
要約：

【要約】 (修正有)【課題】 ヒトを含め、哺乳類の、発作、てんかん、頭部損傷、脊髄損傷、虚血性のニューロンの損傷(ischemic neuronal damage)、を処置または予防する方法を提供する。【解決手段】 NK-1アンタゴニストを用いることにより、例えば、発作または血管の閉塞による大脳虚血性損傷(例えば、心臓切開手術中の)、刺激毒性のニューロンの損傷(excitotoxic neuronal damage)(例えば、発作またはてんかん中の)および筋萎縮性の側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)から選択される疾患を処置または予防し、また、ある種のキヌクリジン誘導体、ピペリジン誘導体、ピロリジン誘導体、アザノルボルナン誘導体、エチレンジアミン誘導体、および、サブスタンスP受容体アンタゴニストである関連化合物を用いることにより、ヒトを含め、哺乳類のこのような疾患を処置または予防する。

請求項（抜粋）：

下記の障害を処置又は防止するのに有効である、下式【化1】{式中、Aはフェニル、ナフチル、チエニル、キノリニル及びインドリニルであり、NR2R3を含む側鎖は環系Aの炭素原子に結合しており;AAはフェニル、ナフチル、チエニル、ジヒドロキノリニル及びインドリニルから選択されるアリール基であり、NR2R3を含む側鎖はAAの炭素原子に結合しており;AAAはフェニル、ナフチル、チエニル、ジヒドロキノリニル及びインドリニルから選択されるアリール基であり、-CH2PR3側鎖は環AAAの炭素原子に結合しており;PはNR2,O,S,SO又はSO2であり;QはSO2,NH,【化2】であり、環AAAに対する前記【化3】の結合点は窒素原子であり、X5に対する結合点は硫黄原子であり;W1は水素、ハロ又は(C1 - C6)アルキル、S-(C1 - C3)アルキル、1 - 3個の弗素原子で任意に置換されたハロ又は(C1 - C6)アルコキシであり;W2は水素、(C1 - C6)アルキル、S-(C1 - C3)アルキル、1 -3個の弗素原子で任意に置換されたハロ又は(C1 - C6)アルコキシであり;Wは水素、1 - 3個の弗素原子で任意に置換されたハロ又は(C1 - C6)アルキル、-S(O)V-(C1 - C6)アルキル[式中、Vは0、1又は2である]、1 - 3個の弗素原子で任意に置換されたハロ又は(C1 - C6)アルコキシであり;X1は水素、1 - 3個の弗素原子で任意に置換されたハロ又は(C1 - C10)アルコキシ、あるいは1 - 3個の弗素原子で任意に置換されたハロ又は(C1 - C10)アルキルであり;X2及びX3は、水素、ハロ、ニトロ、1 - 3個の弗素原子で任意に置換された(C1 - C10)アルキル、1 - 3個の弗素原子で任意に置換された(C1- C10)アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、シアノ、アミノ、(C1 - C6)アルキルアミノ、ジ-(C1 - C6)アルキルアミノ、【化4】から独立に選択され;X5は、硫黄、窒素及び酸素から選択される1 - 3個のヘテロ原子を含む4- 6員環の複素環式環(例えばチアゾリル、ピロリル、チエニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はイミダゾリル)であり、該複素環式環は、フェニル、1 - 3個の弗素原子で任意に置換された(C1 - C6)アルキル、1 - 3個の弗素原子で任意に置換された(C1 - C6)アルコキシ、及びハロから独立に選択される1 - 3つの置換基で、好ましくは0 - 2つの置換基で任意に置換することができ;Rは、酸素、窒素及び硫黄から選択される1 - 3個のヘテロ原子を含む4,5又は6員環の複素環式環(例えばチアゾリル、アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、又はオキサゾリル)であり、該複素環式環は、0 - 3つの二重結合を含むことができ、且つ1 - 3個の弗素原子で任意に置換された(C1 - C6)アルキル及び1 - 3個の弗素原子で任意に置換された(C1 - C6)アルコキシから独立に選択される1つ又はそれ以上の置換基で、好ましくは1つ又は2つの置換基で任意に置換することができ;R1は、アミノ、(C1 - C6)アルキルアミノ、ジ-(C1 - C6)アルキルアミノ、-S(O)V-(C1 - C10)アルキル[式中、Vは0、1又は2である]、-S(O)V-アリール[式中、Vは0、1又は2である]、-O-アリール、-SO2NR4R5[R4及びR5のそれぞれは独立に(C1 - C6)アルキルであるか、又はR4及びR5はそれらが結合している窒素と共に1個の窒素と3 - 6個の炭素原子とを含む飽和環を形成している]、【化5】[式中、アルキル基の1つ又は両方を1 - 3個の弗素原子で任意に置換することができる]、-N(SO2-(C1 - C10)アルキル)2及び【化6】から選択され;その場合上記の-S(O)V-アリール、-O-アリール及び【化7】のアリール基は、フェニル及びベンジルから独立に選択され、また、(C1 -C4)アルキル、(C1 - C4)アルコキシ及びハロから独立に選択される1 -3つの置換基で任意に置換することができ;又はR1は下式【化8】[式中、aは0,1又は2であり、星印はR2R3NCH2側鎖に対するメタ位を表している]を有する基であり;式Ib中にある点線はX-Y及びY-Z結合のうちの1つは任意に二重結合であることができることを表している;Xは=CH-,-CH2-,-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-N(R4)-,-NH-,=N-,-CH[(C1 - C6)アルキル]-,=C[(C1- C6)アルキル]-,-CH(C6H5)-及び=(C6H5)-であり;YはC=O,C=NR4,C=S,=CH-,-CH2-,=C[(C1 - C6)アルキル]-,-CH[(C1 - C6)アルキル]-,=C(C6H5)-,-CH(C6H5)-,=N-,-NH-,-N(R4)-,=C(ハロ)-,=(OR4)-,=C(SR4)-,=C(NR4)-,-O-,-S-及びSO2[式中、=C(C6H5)-及び-CH(C6H5)-のフェニル基はトリフルオロメチル及びハロから独立に選択される1 - 3つの置換基で任意に置換することができ、また、=C[(C1 - C6)アルキル]-及び-CH[(C1 - C6)アルキル]-のアルキル基は1 - 3個の弗素原子で任意に置換することができる]から選択され;Zは=CH-,-CH2-,=N-,-NH-,-S-,-N(R4)-,=C(C6H5)-,-CH(C6H5)-,=C[(C1 - C6)アルキル]-及び-CH[(C1 - C6)アルキル]-から選択され;又はX,Y及びZは、ベンゾ環とXYZ環との間に共有されている2個の炭素原子と共に縮合ピリジン環又は縮合ピリミジン環を形成する;R4は(C1 - C6)アルキル又はフェニルであり;R2は水素又は-CO2(C1 - C10)アルキルであり;R3は【化9】[式中、R6及びR10はフリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル及びフェニルから独立に選択され、その場合前記のフェニルはハロ、1 - 3個の弗素原子で任意に置換された(C1 - C10)アルキル、1 - 3個の弗素原子で任意に置換された(C1 - C10)アルコキシ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニル及び(C1 - C3)アルコキシ-カルボニルから独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換することができ;R7は(C3 - C4)枝分れアルキル、(C5 - C6)枝分れアルケニル、(C5 - C7)シクロアルキル、及びR6に関して規定した基から選択され;R8は水素又は(C1 - C6)アルキルであり;R9及びR19はフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンズヒドリル、チエニル及びフリルから独立に選択され、且つR9及びR19は、ハロ、1 -3個の弗素原子で任意に置換された(C1 - C10)アルキル及び1 - 3個の弗素原子で任意に置換された(C1 - C10)アルコキシから独立に選択される1 - 3つの置換基で任意に置換することができ;Y1は(CH2)l[式中、lは1 - 3の整数である]であるか又は下式【化10】で表される基であり;Z1は酸素、硫黄、アミノ、(C1 - C3)アルキルアミノ又は(CH2)n[式中、nは0,1又は2である]であり;xは0 - 4の整数であり;yは0 - 4の整数であり;zは0 - 6の整数であり、その場合(CH2)zを含む環は0 - 3つの二重結合を含むことができ、且つ(CH2)zの炭素原子の1つは酸素、硫黄又は窒素で任意に置換することができ;oは2又は3であり;pは0又は1であり;rは1,2又は3であり;R11は、ハロ、1 - 3個の弗素原子で任意に置換された(C1 - C10)アルキル及び1 - 3個の弗素原子で任意に置換された(C1 - C10)アルコキシから独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換されるチエニル、ビフェニル又はフェニルであり;X4は(CH2)q[式中、qは1 - 6の整数であり、前記(CH2)q中の炭素-炭素単結合のいずれか1つは、炭素-炭素二重結合で任意に置換することができ、また(CH2)qの炭素原子のいずれか1つをR14で任意に置換することができ、また(CH2)qの炭素原子のいずれか1つをR15で任意に置換することができる]であり;mは0 - 8の整数であり、(CH2)mの炭素-炭素単結合のいずれか1つ(前記結合の両方の炭素原子は、互いに、且つ(CH2)m鎖中にある別の炭素原子と結合している)を炭素-炭素二重結合又は炭素-炭素三重結合で任意に置換することができ、また(CH2)mの炭素原子のいずれか1つをR17で任意に置換することができ;R12は、水素、(C1 - C6)直鎖アルキル又は枝分れアルキル、炭素原子のうちの1つを窒素、酸素又は硫黄で任意に置換することができる(C3 - C7)シクロアルキル;ビフェニル、フェニル、インダニル及びナフチルから選択されるアリール;チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキノリルから選択されるヘテロアリール;フェニル-(C2 - C6)アルキル、ベンズヒドリル及びベンジルから選択される基であり、その場合、R12が水素でない場合は、R12に関する結合点は炭素原子であり、また前記のアリール基及びヘテロアリール基のそれぞれ、及び前記のベンジル、フェニル-(C2 - C6)アルキル及びベンズヒドリルのフェニル基は、ハロ、ニトロ、1 - 3個の弗素原子で任意に置換された(C1 - C10)アルキル、1 - 3個の弗素原子で任意に置換された(C1- C10)アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ-(C1 - C6)アルキル、(C1 - C6)アルコキシ-(C1 - C6)アルキル、(C1 - C6)-アルキルアミノ、【化11】から独立に選択される1つ又はそれ以上の置換基で任意に置換することができる;また、前記ベンズヒドリルのフェニル基の1つは、ナフチル、チエニル、フリル又はピリジルで任意に置換することができ;R13は水素、フェニル又は(C1 - C6)アルキルであり;又はR12及びR13はそれらが結合している炭素と共に1個の窒素と3 - 7個の炭素原子を有する炭素環式環を形成しており、その場合、スピロ環の結合点にも存在しておらず、且つそれに隣接もしていない該炭素原子のうちの1つは、酸素、窒素又は硫黄で任意に置換することができ;R14及びR15は、それぞれ、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ(=O)、シアノ、ヒドロキシ-(C1 - C6)アルキル、(C1 - C6)アルコキシ-(C1 - C6)アルキル、(C1 - C6)アルキルアミノ、ジ-(C1 - C6)アルキルアミノ、(C1 - C6)アルコキシ、【化12】及びR12に関して規定した基から独立に選択され;R16は【化13】、NHCH2R18,SO2R18,GR20CO2H、又はR12,R14及びR15に関する規定のいずれかに記載した基のうちの1つであり;R17はオキシミノ(=NOH)、又はR12,R14及びR15に関する規定のいずれかに記載した基のうちの1つであり;及びR18は(C1 - C6)アルキル、水素、フェニル又はフェニル(C1 - C6)アルキル;GはCH2、窒素、酸素、硫黄及びカルボニルから成る群より選択され;R20は、ピリミジニル、ベンゾキサゾリル、2,3-ジヒドロ-3-オキソベンズイソスルホナゾール-2-イル、モルホリン-1-イル、チオモルホリン-1-イル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、フリル、ピリジル、イソチアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリル、チアゾリル、チエニルから成る群より選択され、及び下式【化14】[式中、B及びDは炭素、酸素及び窒素から選択され、且つB及びDの少なくとも1つは炭素以外のものであり;Eは炭素又は窒素であり;nは1 - 5の整数であり;(CH2)n又は(CH2)n+1の炭素のいずれか1個は(C1 - C6)アルキル又は(C2 - C6)スピロアルキルで任意に置換することができ、また前記(CH2)n又は(CH2)n+1の炭素原子のいずれか2個は1つ又はそれ以上の炭素原子結合で架橋することができるか、又は(CH2)n又は(CH2)n+1の隣接炭素原子のいずれか一対は、カルボニル含有環のメンバーではない1 - 3個の炭素原子と共に(C3 - C5)縮合炭素環式環を形成することができる]から成る群より選択される単環式又は二環式の複素環であり;上記の場合においては (a)mが0であるときには、R16及びR17の1つは無く且つもう一方は水素であり、(b)R3が式VIIIで表される基であるときには、R14及びR15は同じ炭素原子に結合することはできず、(c)R14及びR15が同じ炭素原子に結合しているときには、R14 IPC (14件)：

A61K 31/445 AAB ,  A61K 31/445 ABJ ,  A61K 31/135 ,  A61K 31/40 ,  A61K 31/435 AAA ,  A61K 31/435 AED ,  C07D211/60 ,  C07D207/14 ,  C07D401/12 207 ,  C07D401/12 233 ,  C07D413/12 211 ,  C07D417/12 211 ,  C07D453/02 ,  C07D471/08

FI (14件)：

A61K 31/445 AAB ,  A61K 31/445 ABJ ,  A61K 31/135 ,  A61K 31/40 ,  A61K 31/435 AAA ,  A61K 31/435 AED ,  C07D211/60 ,  C07D207/14 ,  C07D401/12 207 ,  C07D401/12 233 ,  C07D413/12 211 ,  C07D417/12 211 ,  C07D453/02 ,  C07D471/08

引用特許：

審査官引用 (2件)

• ヘテロ環化合物、その製造法および剤
  公報種別：公開公報   出願番号：特願平6-161350   出願人：武田薬品工業株式会社
• 特表平3-503768