医薬化合物 | 特許情報 | J-GLOBAL 科学技術総合リンクセンター

【要約】一般式(I):A-(B){式中、A=R-T1-(ここで、Rは医薬ラジカルである)かつT1=(CO)tまたは(X)t'(ここで、X=O、S、NR1C、R1CはHまたは1〜5の炭素原子を有するアルキル、または遊離の原子価であり、tおよびt’は整数であってゼロまたは1に等しい、但しt’=0のときt=1で、t’=1のときt=1);B=-TB-X2[ここで、t=0のときTB=(CO)、t’=-のときTB=X(Xは上記で定義のもの);1価のラジカルであるX2は、明細書に記載の薬理試験にそれぞれ適合するような、Aの医薬前駆体およびBの前駆体である]}化合物またはそれらの塩。

一般式(I)の化合物またはそれらの塩: A-B (I){式中、A=R-T<SB>1</SB>-、ここで Rは医薬ラジカルであり、かつ T<SB>1</SB>=(CO)<SB>t</SB>または(X)<SB>t'</SB>(X=O、S、NR<SB>1C</SB>、R<SB>1C</SB>はHまたは1〜5の炭素原子を有する直鎖あるいは分岐アルキル、または遊離の原子価であり、tおよびt’は整数であってゼロまたは1に等しい、但しt’=0のときt=1で、t’=1のときt=1);B=-T<SB>B</SB>-X<SB>2</SB>、ここで t=0のときT<SB>B</SB>=(CO)、t’=0のときT<SB>B</SB>=X(Xは上記で定義のもの); 1価のラジカルであるX<SB>2</SB>は、対応するBの前駆体が試験5および/または試験4に適合するようなものであり;式-T<SB>B</SB>-X<SB>2</SB>[T<SB>B</SB>遊離の原子価は、-OZまたはZ(Z=HまたはR<SB>1a</SB>、R<SB>1a</SB>はC<SB>1</SB>-C<SB>10</SB>の直鎖または可能であれば分岐アルキル、好ましくはC<SB>1</SB>-C<SB>5</SB>)あるいは【化1】(Z<SP>I</SP>およびZ<SP>II</SP>はt、t’の値に関連してT<SB>B</SB>=COまたはXであるかによって、同一または異なってZ値を有する)で飽和されている]の上記前駆体;ただし、医薬A=R-T<SB>1</SB>-[ここで遊離の原子価が下記のように飽和されている:- t’=0のとき、O-Z(Z=HまたはR<SB>1a</SB>)または【化2】- t=0のとき、X-Z(XおよびZは上記に定義したもの)]が試験1〜3の少なくとも1つに適合する; ここで、試験1(NEM)は、4群のラット(10匹のラットでそれぞれ構成)について生体内で行われる試験であり、対照(2群)と処理群(2群)について、1つの対照群と1つ処理群には、それぞれ1用量25mg/kgのN-エチルマレイミド(NEM)を投与する。対照は担体で処理し、処理群は担体+式A=R-T<SB>1</SB>-(遊離の原子価は上記のように飽和している)の医薬を用いて処理した。NEMを受けなかったラットによって認容される最大用量に等しい用量、つまり毒性の発現、すなわち徴候がみられるようなことがない動物に投与しうる最大量で医薬を投与する。医薬は試験1に準じる。つまり医薬は、NEM+担体+医薬で処理した群のラットが胃腸の損傷を示す際に、あるいはNEM+担体+医薬で処理した群では、担体での処理群、担体+医薬での処理群もしくは担体+NEMでの処理群よりも大きい胃腸の損傷が認められる際に、一般式(I)と(II)の化合物を製造するのに使用できる; ここで、試験2(CIP)は、臍帯静脈由来のヒト内皮細胞を標準的な条件下で回収し、次いで2群(各群5回反復)に分け、その1つを培養培地中10<SP>-4</SP>M濃度の医薬混合物で処理し、他の群を担体で処理する生体外試験である。培養培地中5mM濃度のクメンヒドロパーオキシド(CIP)を2群それぞれに加える。医薬が試験2を満たし、つまりCIPによって誘発されるアポトーシス(細胞損傷)の統計的に著しい阻害が、担体とCIPで処理した群に関し、p<0.01で生じないならば、医薬は一般式(I)および(II)の化合物を製造するのに使用できる; ここで、試験3(L-NAME)は、4群のラット(各群10匹のラットで構成)について4週間のあいだ飲料水を与えて行われる生体内試験である。対照(2群)と処理群(2群)、対照と処理群それぞれ1つの群については、上記4週間のあいだ400mg/L濃度でN-ω-ニトロ-L-アルギニンメチルエステル(L-NAME)を加えた飲料水を与える。対照は4週間担体を投与し、担体+医薬で4週間処理した群は1日に一回担体または医薬+担体を投与する。医薬は、L-NAMEで予備処理しなかったラット群によって認容される最大用量、つまり毒性の発現、すなわち徴候がみられるようなことがない動物に投与しうる最大量で投与する。4週間後、水の供給を24時間停止し、次いで死なせ、死亡の1時間前の血圧を測定し、ラットの死亡後、死亡後のプラズマグルタミンピルビン酸トランスアミナーゼ(GPT)を測定し、胃組織を調べる。医薬は試験3に適合する。つまり、医薬は、L-NAME+担体+医薬で処理した群のラットで、より大きな肝臓の損傷(より高い値のGPTとして測定)および/または胃および/または心血管損傷(より高い値の血圧として測定)が、担体のみでの処理群、または担体+医薬での処理群、または担体+L-NAMEでの処理群と比較して認められる場合に、一般式(I)と(II)の化合物を製造するのに使用できる; ここで、試験4は、DPPH(2,2-ジフェニル-1-ピクリルヒドラジル-フリーラジカル)のメタノール溶液に10<SP>-4</SP>M濃度のBまたはB<SB>1</SB>の前駆体のメタノール溶液の一部を加えて行われる分析測定である。30分間、光から離して室温で溶液を維持した後、試験溶液および試験溶液と同量のDPPHのみを含む溶液に関し、517nmの波長で吸光度を読みとる。次いで、DPPHによるラジカル生成に対して前駆体で誘発される阻害を、下記の式: (1-A<SB>S</SB>/A<SB>C</SB>)×100(A<SB>S</SB>とA<SB>C</SB>、それぞれ試験化合物+DPPHを含有する溶液およびDPPHのみを含有する溶液の吸光度値である)によりパーセントとして算出する。上記で定義した阻害%が50%より高いか、等しいならば、B前駆体化合物は試験4を満たす。ここで、試験5は、デオキシリボース(desoxyribose)の2mM水溶液を100mMのリン酸緩衝液および1mMの塩Fe<SP>II</SP>(NH<SB>4</SB>)<SB>2</SB>(SO<SB>4</SB>)<SB>2</SB>と混合して形成した溶液に、Bの前駆体の10<SP>-4</SP>Mメタノール溶液のアリコートを添加し、この溶液を37°Cで1時間サーモスタットで調温した後、2.8%トリクロロ酢酸の水溶液と0.5Mチオバルビツール酸のアリコートを順に加え、100°Cで15分加熱し、次いで試験溶液の吸光度を532nmで測定することによって行われる分析的測定であり、Fe<SP>II</SP>によるラジカル生成に対するBの前駆体によって誘導される阻害を下記の式: (1-A<SB>S</SB>/A<SB>C</SB>)×100(A<SB>S</SB>およびA<SB>C</SB>は、それぞれ試験化合物と鉄塩とを含む溶液の吸光度値および鉄塩のみを含む溶液の吸光度値である)によりパーセントとして算出する。上記で定義したBの前駆体の阻害%が50%より高いか、等しいならば、化合物は試験5を満たす。}。

C07C 69/618 , A61K 31/192 , A61K 31/198 , A61K 31/222 , A61K 31/401 , A61K 31/405 , A61K 31/437 , A61K 31/4439 , A61K 31/495 , A61K 31/5415 , A61P 39/06 , A61P 43/00 105 , C07C 69/65 , C07C219/10 , C07C219/24 , C07C327/34 , C07C401/00 , C07D207/16 , C07D209/18 , C07D241/04 , C07D401/12 , C07D417/12 , C07D495/04 105 , C07F 9/38

C07C 69/618 , A61K 31/192 , A61K 31/198 , A61K 31/222 , A61K 31/401 , A61K 31/405 , A61K 31/437 , A61K 31/4439 , A61K 31/495 , A61K 31/5415 , A61P 39/06 , A61P 43/00 105 , C07C 69/65 , C07C219/10 , C07C219/24 , C07C327/34 , C07C401/00 , C07D207/16 , C07D209/18 , C07D241/04 , C07D401/12 , C07D417/12 , C07D495/04 105 A , C07F 9/38 C

4C063AA01 , 4C063BB08 , 4C063BB09 , 4C063CC25 , 4C063CC64 , 4C063DD12 , 4C063EE01 , 4C069AA17 , 4C071AA01 , 4C071BB01 , 4C071CC01 , 4C071CC21 , 4C071DD14 , 4C071EE12 , 4C071FF06 , 4C071JJ01 , 4C071LL01 , 4C086AA01 , 4C086AA02 , 4C086AA03 , 4C086BC05 , 4C086BC13 , 4C086BC17 , 4C086CB29 , 4C086GA07 , 4C086GA10 , 4C086MA04 , 4C086MA52 , 4C086MA55 , 4C086NA05 , 4C086NA06 , 4C086NA14 , 4C086ZA89 , 4C086ZB21 , 4C204BB01 , 4C204CB03 , 4C204DB02 , 4C204DB17 , 4C204EB03 , 4C204FB22 , 4C204GB25 , 4C206AA01 , 4C206AA02 , 4C206AA03 , 4C206FA44 , 4C206GA36 , 4C206JA30 , 4C206KA01 , 4C206MA04 , 4C206MA72 , 4C206MA75 , 4C206NA05 , 4C206NA06 , 4C206NA14 , 4C206ZA89 , 4C206ZB21 , 4H006AA01 , 4H006AA03 , 4H006AB20 , 4H006AB21 , 4H006AB22 , 4H006AB23 , 4H006AB25 , 4H006AB28 , 4H006AB29 , 4H006BJ20 , 4H006BJ50 , 4H006BM30 , 4H006BM71 , 4H006BM73 , 4H006BN30 , 4H006BP30 , 4H006BS10 , 4H006BT22 , 4H006BU42 , 4H006KA06 , 4H006TN10 , 4H006TN30 , 4H006TN50 , 4H006TN60 , 4H050AA01 , 4H050AA03 , 4H050AB22 , 4H050AB23 , 4H050AB25 , 4H050AB27 , 4H050AB29