大員環メタロプロテアーゼ阻害剤の製造法 | 特許情報 | J-GLOBAL 科学技術総合リンクセンター

【要約】本発明は、アグレカナーゼなどのメタロプロテイナーゼおよび腫瘍壊死因子(TNF)の生産を阻害するアンチ-スクシネート残基を含む大員環分子の製造方法に関する。アンチ-スクシネートは、高立体選択的に進行するシリルケテンアセタールのアイルランド-クライゼン転位により形成される。

式(VII)の化合物: 【化1】またはその塩形態の製造方法であって、式中、 Dは、パラHO-C6H4-またはP1-NR11-CH2CH2CH2-であり、 Gは、ハロゲンまたは-OPであり、 Pは、適切な酸素保護基であり、 P1は、適切な窒素保護基であり、 R1は、0〜5個のR1aで置換されたC1〜5アルキル、0〜5個のR1aで置換された-(CH2)r-C3〜10シクロアルキルおよび0〜5個のR1aで置換された-(CH2)r-アリールからなる群から選択され、 R1aは、それぞれの場合、水素、-CF3、-CF2CF3、-NR1bR1c、-Si(R1d)3、C1〜5アルキル、C3〜10シクロアルキル、および0〜5個のR1eで置換されたアリールからなる群から独立に選択され、 R1bおよびR1cは、それぞれの場合、C1〜5アルキル、C3〜5シクロアルキルおよびフェニルからなる群から独立に選択され、 R1dは、それぞれの場合、C1〜5アルキル、C1〜5ハロアルキル、および0〜5個のR1eで置換されたアリールからなる群から独立に選択され、 R1eは、それぞれの場合、C1〜5アルキル、-(CH2)r-OR1f、-OH、ハロ、-NH2および-(CF2)rCF3からなる群から独立に選択され、 R1fは、それぞれの場合、C1〜5アルキル、C3〜5シクロアルキルおよびフェニルからなる群から独立に選択され、 R2は、C1〜10アルキル、C3〜10シクロアルキル、および0〜3個のR2aで置換された-(CH2)r-フェニルからなる群から選択され、 R2aは、それぞれの場合、C1〜5アルキル、-(CH2)r-OR2b、-OH、ハロ、-NH2、および-(CF2)rCF3からなる群から独立に選択され、 R2bは、それぞれの場合、C1〜5アルキル、C3〜5シクロアルキルおよびフェニルからなる群から独立に選択され、 R3は、-OR4、-NR5R6、-NR6(OR5)、0〜3個のR3aで置換されたC1〜5アルキル、0〜5個のR3aで置換された-(CH2)r-アリール、および0〜3個のR3aで置換された-(CH2)r-複素環からなる群から選択され、 R3aは、それぞれの場合、水素、C1〜5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、-O-(CH2)r-R3b、-(CH2)r-C(O)R3b、-(CH2)r-SO2NHR3b、-(CH2)r-C(O)NHR3b、-(CH2)r-OC(O)R3b、-(CH2)r-NHSO2R3b、アリール、-(CH2)r-NHC(O)R3b、および-(CH2)r-C(O)OR3bからなる群から独立に選択され、 R3bは、それぞれの場合、C1〜5アルキル、C3〜5シクロアルキルおよびフェニルからなる群から独立に選択され、 R4は、水素、C1〜C10アルキル、-(CH2)r-C3〜10シクロアルキル、-(CH2)r-複素環、および0〜5個のR4aで置換された-(CH2)r-アリールからなる群から選択され、 R4aは、それぞれの場合、C1〜5アルキル、-(CH2)r-OR4b、-OH、ハロ、-NH2、および-(CF2)rCF3からなる群から独立に選択され、 R4bは、それぞれの場合、C1〜5アルキル、C3〜5シクロアルキルおよびフェニルからなる群から独立に選択され、 R5は、C1〜C5アルキル,-(CH2)r-C3〜C10シクロアルキル、-(CHR5aY)n-R9、-(CR7R8)n-O-C(R7R8)r-R9,-(CR7R8)r-R9、および-(CR7R8)rCONR7R8からなる群から選択され、 R5aは、それぞれの場合、水素、0〜3個のR5bで置換されたC1〜10アルキル、0〜3個のR5bで置換された-(CH2)r-アリール、および0〜3個のR5bで置換された-(CH2)r-O-(CH2)r-アリールからなる群から独立に選択され、 R5bは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、-OR5c、-NHC(O)CH3、-アリール-(CH2)r-NH2、-アリール-(CH2)r-アリール、0〜3個のR5dで置換されたC1〜10アルキル、および0〜3個のR5dで置換された-(CH2)r-アリールからなる群から独立に選択され、 R5cは、それぞれの場合、C1〜5アルキル、C3〜5シクロアルキルおよびフェニルからなる群から独立に選択され、 R5dは、それぞれの場合、水素、C1〜5アルキル、-O-(CH2)r-R5e、-OH、ハロ、-NHC(O)CH3、および-C(O)NH2からなる群から独立に選択され、 R5eは、それぞれの場合、C1〜5アルキル、C3〜5シクロアルキルおよびフェニルからなる群から独立に選択され、 R6は、水素、C1〜C10アルキル、-(CH2)r-アリール、-(CH2)r-C(O)R6a、-(CH2)r-複素環、および0〜5個のR6cで置換されたフェニルからなる群から選択され、 R6aは、それぞれの場合、水素、C1〜5アルキル、-O-(CH2)r-R6b、-OH、ハロ、-NHC(O)CH3、および-C(O)NH2からなる群から独立に選択され、 R6bは、それぞれの場合、C1〜5アルキル、C3〜5シクロアルキルおよびフェニルからなる群から独立に選択され、 R6cは、それぞれの場合、ハロゲン、NO2、-R6d、および-O-(CH2)r-R6dからなる群から独立に選択され、 R6dは、それぞれの場合、C1〜5アルキル、C3〜5シクロアルキルおよびフェニルからなる群から独立に選択され、あるいは、R5およびR6が結合して、3から8員の複素環を形成し、-O-、-NR6-、-S(O)p-、および-C(O)-から選択される、さらに1から3個のヘテロ原子を含み、任意にフェニル環に縮合しており、 R7およびR8は、HまたはR5aであってもよく、あるいは、R7およびR8が結合して、1〜3個のR7aで置換された、3から7員の複素環を形成し、-O-、-S(O)p-、および-NR6-から選択される、さらに1〜3個のヘテロ原子を含み、任意に0〜3個のR7c置換されたアリール環に縮合しており、 R7aは、それぞれの場合、水素、C1〜5アルキル、C3〜5シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロ、-OR7b、-NHC(O)CH3、-C(O)NH2、およびアリールからなる群から独立して選択され、 R7bは、それぞれの場合、C1〜5アルキル、C1〜5シクロアルキルおよびフェニルからなる群から独立に選択され、 R7cは、それぞれの場合、水素、C1〜5アルキル、C3〜5シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロ、-O(CH2)r-R7d、-NHC(O)CH3、-C(O)NH2、およびアリールからなる群から独立に選択され、 R7dは、それぞれの場合、C1〜5アルキル、C1〜5シクロアルキルおよびフェニルからなる群から独立に選択され、 R9は、水素、C1〜5アルキル、-C(O)OC1〜5アルキル、0〜3個のR9aで置換された-(CH2)r-アリール、および0〜3個のR9aで置換され、0から2個のN、OまたはS(O)pを含む5または6員の複素環からなる群から選択され、 R9a は、-OH、-O-(CH2)r-R9b、-C(O)OR9b、-NHR10およびアリールからなる群から選択され、 R9bは、C1〜5アルキル、C1〜5シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され、 R10は、それぞれの場合、Hまたは0〜3個のR10aで置換されたC1〜10アルキルから独立に選択され、 R10aは、それぞれの場合、水素、0〜3個のR10bで置換されたC1〜C10アルキル、および0〜3個のR10bで置換された-(CH2)r-アリールからなる群から独立に選択され、 R10bは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、-OR10c、-NHC(O)CH3、-(CH2)r-C(O)NH2、-アリール-NH2、および-SO2NH2からなる群から独立に選択され、 R10cは、それぞれの場合、C1〜5アルキル、C1〜5シクロアルキルおよびフェニルからなる群から独立に選択され、 R11は、それぞれの場合、水素、0〜3個のR11aで置換されたC1〜C10アルキル、および0〜3個のR11aで置換された-(CH2)r-アリールからなる群から独立に選択され、 R11aは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、-OR11b、-NHC(O)CH3、-(CH2)r-C(O)NH2、-アリール-NH2、および-SO2NH2からなる群から独立に選択され、 R11bは、それぞれの場合、C1〜5アルキル、C1〜5シクロアルキルおよびフェニルからなる群から独立に選択され、 nは、1、2および3から選択され、 pは、それぞれの場合、0、1および2から独立に選択され、 rは、それぞれの場合、0、1、2および3から独立に選択され Yは、-CONR10-、-NR10CO-、-SO2NR10-、-NR10SO2-、および5員複素環からなる群から選択され、 zは、1、2、3、4および5から選択され、該方法は、式(IV)(式中、二重結合はE配置である): 【化2】の化合物を強酸の存在下、シリル化剤と接触させ、式(IV-a)(式中、R12は、それぞれの場合、C1〜6アルキルおよびフェニルから独立に選択される): 【化3】の化合物を得るステップと、式(IV-a)の化合物を水酸化物と接触させ、式(V): 【化4】の化合物を形成することと、式(V)の化合物を式(VI): 【化5】の化合物とカップリングさせ、式(VII)の化合物またはその塩形態を形成させることを含むことを特徴とする方法。

C07D267/00 , C07C 43/315 , C07C 53/126 , C07C 59/58 , C07C 67/14 , C07C 69/007 , C07C 69/24 , C07C235/28 , C07D273/02 , A61K 31/395 , A61K 31/55 , A61P 19/02 , A61P 29/00 101 , A61P 43/00 , A61P 43/00 111 , C07F 7/18

C07D267/00 , C07C 43/315 , C07C 53/126 , C07C 59/58 , C07C 67/14 , C07C 69/007 B , C07C 69/24 , C07C235/28 , C07D273/02 , A61K 31/395 , A61K 31/55 , A61P 19/02 , A61P 29/00 101 , A61P 43/00 , A61P 43/00 111 , C07F 7/18 A

4C056AA10 , 4C056AB01 , 4C056AB02 , 4C056AD10 , 4C056AE01 , 4C056AF01 , 4C056FA17 , 4C056FB05 , 4C086AA04 , 4C086BC31 , 4C086CB22 , 4C086MA01 , 4C086MA04 , 4C086NA14 , 4C086ZB11 , 4C086ZB26 , 4C086ZC20 , 4H006AA01 , 4H006AA02 , 4H006AB20 , 4H006AC48 , 4H006BJ50 , 4H006BN30 , 4H006BP10 , 4H006BR10 , 4H006BS10 , 4H006BV34 , 4H049VN01 , 4H049VP01 , 4H049VQ20 , 4H049VQ25 , 4H049VR23 , 4H049VR41 , 4H049VU06