インテグリン受容体拮抗薬

発明者： , , , , , , , , , ,
出願人/特許権者：
代理人 (1件)：川口義雄 (外3名)
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願2000-538988
公開番号（公開出願番号）：特表2002-508355
出願日： 1998年12月14日
公開日（公表日）： 2002年03月19日
要約：

【要約】本発明は、化合物およびその誘導体、その合成、およびインテグリン受容体拮抗薬としてのその使用に関する。より詳しくは、本発明の化合物はインテグリン受容体αvβ3、αvβ5および/またはαvβ6の拮抗薬であり、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療および予防、および血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈管形成、アテローム性硬化症、炎症、傷治癒、ウイルス性病、腫瘍成長および転移の阻害に有用である。

請求項（抜粋）：

下記式で示される化合物およびその薬学的に許容できる塩: 【化1】式中、 Xは、下記部分からなる群より選択され: 【化2】 N、OおよびSからなる群より選択される0、1、2、3または4個のヘテロ原子を有する5または6員単環式芳香族または非芳香族環系であって、環窒素原子が非置換または1個のR<SP>1</SP>置換基で置換されており、環炭素原子が非置換または1もしくは2個のR<SP>1</SP>置換基で置換されているもの、および 9〜14員多環式環系であって、環の1または2個以上が芳香族であり、多環式環系はN、OおよびSからなる群より選択される0、1、2、3または4個のヘテロ原子を有し、環窒素原子が非置換または1個のR<SP>1</SP>置換基で置換されており、環炭素原子が非置換または1もしくは2個のR<SP>1</SP>置換基で置換されているもの; Yは、下記部分からなる群より選択され:-(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-、-(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-O-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-、-(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-NR<SP>4</SP>-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-、-(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-S-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-、-(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-SO-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-、-(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-SO<SB>2</SB>-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-、-(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-O-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-O-(CH<SB>2</SB>)<SB>p</SB>-、-(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-O-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-NR<SP>4</SP>-(CH<SB>2</SB>)<SB>p</SB>-、-(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-NR<SP>4</SP>-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-NR<SP>4</SP>-(CH<SB>2</SB>)<SB>p</SB>-、-(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-O-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-S-(CH<SB>2</SB>)<SB>p</SB>-、-(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-S-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-S-(CH<SB>2</SB>)<SB>p</SB>-、-(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-NR<SP>4</SP>-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-S-(CH<SB>2</SB>)<SB>p</SB>-、-(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-NR<SP>4</SP>-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-O-(CH<SB>2</SB>)<SB>p</SB>-、-(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-S-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-O-(CH<SB>2</SB>)<SB>p</SB>-および-(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-S-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-NR<SP>4</SP>-(CH<SB>2</SB>)<SB>p</SB>-、ここで、R<SP>4</SP>におけるもの以外のYにおける任意のメチレン(CH<SB>2</SB>)炭素原子は1または2個のR<SP>3</SP>置換基で置換され得る; Zは、下記部分からなる群より選択され: 【化3】 -CH<SB>2</SB>CH<SB>2</SB>-および-CH=CH-、ここでいずれかの炭素原子は1または2個のR<SP>3</SP>置換基で置換され得る; R<SP>1</SP>およびR<SP>2</SP>は、各々独立して下記部分からなる群より選択され:水素、ハロゲン、C<SB>1〜10</SB>アルキル、C<SB>3〜8</SB>シクロアルキル、C<SB>3〜8</SB>シクロヘテロアルキル、C<SB>3〜8</SB>シクロアルキル、C<SB>1〜6</SB>アルキル、C<SB>3〜8</SB>シクロヘテロアルキルC<SB>1〜6</SB>アルキル、アリール、アリールC<SB>1〜8</SB>アルキル、アミノ、アミノC<SB>1〜8</SB>アルキル、C<SB>1〜3</SB>アシルアミノ、C<SB>1〜3</SB>アシルアミノC<SB>1〜8</SB>アルキル、(C<SB>1〜6</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノ、(C<SB>1〜6</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノC<SB>1〜8</SB>アルキル、C<SB>1〜4</SB>アルコキシ、C<SB>1〜4</SB>アルコキシC<SB>1〜6</SB>アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC<SB>1〜6</SB>アルキル、C<SB>1〜</SB><SB>3</SB>アルコキシカルボニル、C<SB>1〜3</SB>アルコキシカルボニルC<SB>1〜6</SB>アルキル、ヒドロキシカルボニルC<SB>1〜</SB><SB>6</SB>アルキロキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC<SB>1〜6</SB>アルキル、C<SB>1〜6</SB>アルキロキシC<SB>1〜6</SB>アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、C<SB>1〜8</SB>アルキル-S(O)<SB>p</SB>、(C<SB>1〜8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノカルボニル、C<SB>1〜8</SB>アルキロキシカルボニルアミノ、(C<SB>1</SB><SB>〜8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノカルボニロキシ、(アリールC<SB>1〜8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノ、(アリール)<SB>p</SB>アミノ、アリールC<SB>1〜8</SB>アルキルスルホニルアミノ、およびC<SB>1〜8</SB>アルキルスルホニルアミノ; または、2個のR<SP>1</SP>置換基は、同じ炭素原子上にある場合、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する; 各R<SP>3</SP>は、独立して、下記部分からなる群より選択され:水素、アリール、C<SB>1〜10</SB>アルキル、アリール-(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>-O-(CH<SB>2</SB>)<SB>s</SB>-、アリール-(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>-S(O)<SB>P</SB>-(CH<SB>2</SB>)<SB>s</SB>-、アリール-(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>-C(O)-(CH<SB>2</SB>)<SB>s</SB>-、アリール-(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>-C(O)-N(R<SP>4</SP>)-(CH<SB>2</SB>)<SB>s</SB>-、アリール-(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>-N(R<SP>4</SP>)-C(O)-(CH<SB>2</SB>)<SB>s</SB>-、アリール-(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>-N(R<SP>4</SP>)-(CH<SB>2</SB>)<SB>s</SB>-、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、トリフルオロメチル、C<SB>1〜8</SB>アルキルカルボニルアミノ、アリール-C<SB>1〜5</SB>アルコキシ、C<SB>1〜5</SB>アルコキシカルボニル、(C<SB>1〜8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノカルボニル、C<SB>1〜6</SB>アルキルカルボニロキシ、C<SB>3〜8</SB>シクロアルキル、(C<SB>1〜6</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノ、アミノC<SB>1〜6</SB>アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールC<SB>1〜5</SB>アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルC<SB>1〜6</SB>アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC<SB>1〜6</SB>アルキル、HC≡C-(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-、C<SB>1〜6</SB>アルキル-C≡C-(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-、C<SB>3〜7</SB>シクロアルキル-C≡C-(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-、アリール-C≡C-(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-、C<SB>1〜6</SB>アルキルアリール-C≡C-(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-、CH<SB>2</SB>=CH-(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-、C<SB>1〜6</SB>アルキル-CH=CH-(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-、C<SB>3〜7</SB>シクロアルキル-CH=CH-(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-、アリール-CH=CH-(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-、C<SB>1〜6</SB>アルキルアリール-CH=CH-(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-、C<SB>1〜6</SB>アルキル-SO<SB>2</SB>-(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-、C<SB>1〜6</SB>アルキルアリール-SO<SB>2</SB>-(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-、C<SB>1〜6</SB>アルコキシ、アリールC<SB>1〜6</SB>アルコキシ、アリールC<SB>1〜6</SB>アルキル、(C<SB>1〜6</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノC<SB>1〜6</SB>アルキル、(アリール)<SB>p</SB>アミノ、(アリール)<SB>p</SB>アミノC<SB>1〜6</SB>アルキル、(アリールC<SB>1〜6</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノ、(アリールC<SB>1〜6</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノC<SB>1〜6</SB>アルキル、アリールカルボニロキシ、アリールC<SB>1〜6</SB>アルキルカルボニロキシ、(C<SB>1〜6</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノカルボニロキシ、C<SB>1〜8</SB>アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C<SB>1〜8</SB>アルキルスルホニルアミノC<SB>1〜6</SB>アルキル、アリールスルホニルアミノC<SB>1〜6</SB>アルキル、アリールC<SB>1〜6</SB>アルキルスルホニルアミノ、アリールC<SB>1〜6</SB>アルキルスルホニルアミノC<SB>1〜6</SB>アルキル、C<SB>1〜8</SB>アルコキシカルボニルアミノ、C<SB>1〜8</SB>アルコキシカルボニルアミノC<SB>1〜8</SB>アルキル、アリーロキシカルボニルアミノC<SB>1〜8</SB>アルキル、アリールC<SB>1〜8</SB>アルコキシカルボニルアミノ、アリールC<SB>1〜8</SB>アルコキシカルボニルアミノC<SB>1〜8</SB>アルキル、C<SB>1〜8</SB>アルキルカルボニルアミノ、C<SB>1〜8</SB>アルキルカルボニルアミノC<SB>1〜6</SB>アルキル、アリールカルボニルアミノC<SB>1〜6</SB>アルキル、アリールC<SB>1〜6</SB>アルキルカルボニルアミノ、アリールC<SB>1〜6</SB>アルキルカルボニルアミノC<SB>1〜6</SB>アルキル、アミノカルボニルアミノC<SB>1〜6</SB>アルキル、(C<SB>1〜8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノカルボニルアミノ、(C<SB>1〜8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノカルボニルアミノC<SB>1〜6</SB>アルキル、(アリール)<SB>p</SB>アミノカルボニルアミノC<SB>1〜6</SB>アルキル、(アリールC<SB>1〜8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノカルボニルアミノ、(アリールC<SB>1〜8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノカルボニルアミノC<SB>1〜6</SB>アルキル、アミノスルホニルアミノC<SB>1〜6</SB>アルキル、(C<SB>1〜8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノスルホニルアミノ、(C<SB>1〜8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノスルホニルアミノC<SB>1〜6</SB>アルキル、(アリール)<SB>p</SB>アミノスルホニルアミノC<SB>1〜6</SB>アルキル、(アリールC<SB>1〜8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノスルホニルアミノ、(アリールC<SB>1〜8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノスルホニルアミノC<SB>1〜6</SB>アルキル、C<SB>1〜6</SB>アルキルスルホニル、C<SB>1〜6</SB>アルキルスルホニルC<SB>1〜6</SB>アルキル、アリールスルホニルC<SB>1〜6</SB>アルキル、アリールC<SB>1〜6</SB>アルキルスルホニル、アリールC<SB>1〜6</SB>アルキルスルホニルC<SB>1〜6</SB>アルキル、C<SB>1〜6</SB>アルキルカルボニル、C<SB>1〜6</SB>アルキルカルボニルC<SB>1〜6</SB>アルキル、アリールカルボニルC<SB>1〜6</SB>アルキル、アリールC<SB>1〜6</SB>アルキルカルボニル、アリールC<SB>1〜6</SB>アルキルカルボニルC<SB>1〜6</SB>アルキル、C<SB>1〜6</SB>アルキルチオカルボニルアミノ、C<SB>1〜6</SB>アルキルチオカルボニルアミノC<SB>1〜6</SB>アルキル、アリールチオカルボニルアミノC<SB>1〜6</SB>アルキル、アリールC<SB>1〜6</SB>アルキルチオカルボニルアミノ、アリールC<SB>1〜6</SB>アルキルチオカルボニルアミノC<SB>1〜6</SB>アルキル、(C<SB>1〜8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノカルボニルC<SB>1〜6</SB>アルキル、(アリール)<SB>p</SB>アミノカルボニルC<SB>1〜6</SB>アルキル、(アリールC<SB>1〜8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノカルボニルおよび(アリールC<SB>1〜8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノカルボニルC<SB>1〜6</SB>アルキル; または、2個のR<SP>3</SP>置換基は、同じ炭素原子上にある場合、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基またはシクロプロピル基を形成し; R<SP>3</SP>の任意のアルキル基は非置換または1〜3個のR<SP>1</SP>置換基で置換されているが、但し、各R<SP>3</SP>は、得られた化合物において、R<SP>3</SP>が結合している単数または複数の炭素原子自体が1個を超えないヘテロ原子に結合するように選択される; 各R<SP>4</SP>は、独立して、下記部分からなる群より選択され:水素、アリール、アミノカルボニル、C<SB>3〜8</SB>シクロアルキル、アミノC<SB>1〜6</SB>アルキル、(アリール)<SB>p</SB>アミノカルボニル、(アリールC<SB>1〜5</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニルC<SB>1〜6</SB>アルキル、C<SB>1〜8</SB>アルキル、アリールC<SB>1〜6</SB>アルキル、(C<SB>1〜6</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノC<SB>2〜6</SB>アルキル、(アリールC<SB>1〜6</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノC<SB>2〜6</SB>アルキル、C<SB>1〜8</SB>アルキルスルホニル、C<SB>1〜8</SB>アルコキシカルボニル、アリーロキシカルボニル、アリールC<SB>1〜8</SB>アルコキシカルボニル、C<SB>1〜8</SB>アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールC<SB>1〜6</SB>アルキルカルボニル、(C<SB>1〜8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノカルボニル、アミノスルホニル、C<SB>1〜8</SB>アルキルアミノスルホニル、(アリール)<SB>p</SB>アミノスルホニル、(アリールC<SB>1〜8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノスルホニル、アリールスルホニル、アリールC<SB>1〜6</SB>アルキルスルホニル、C<SB>1〜6</SB>アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、およびアリールC<SB>1〜6</SB>アルキルチオカルボニル、 R<SP>4</SP>の任意のアルキル基は非置換または1〜3個のR<SP>1</SP>置換基で置換されている; R<SP>5</SP>およびR<SP>6</SP>は、各々独立して、下記部分からなる群より選択され:水素、C<SB>1〜10</SB>アルキル、アリール、アリール-(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>-O-(CH<SB>2</SB>)<SB>s</SB>-、アリール-(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>-S(O)<SB>p</SB>-(CH<SB>2</SB>)<SB>s</SB>-、アリール-(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>-C(O)-(CH<SB>2</SB>)<SB>s</SB>-、アリール-(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>-C(O)-N(R<SP>4</SP>)-(CH<SB>2</SB>)<SB>s</SB>-、アリール-(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>-N(R<SP>4</SP>)-C(O)-(CH<SB>2</SB>)<SB>s</SB>-、アリール-(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>-N(R<SP>4</SP>)-(CH<SB>2</SB>)<SB>s</SB>-、ハロゲン、ヒドロキシル、C<SB>1〜8</SB>アルキルカルボニルアミノ、アリールC<SB>1〜5</SB>アルコキシ、C<SB>1〜5</SB>アルコキシカルボニル、(C<SB>1〜8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノカルボニル、 C<SB>1〜6</SB>アルキルカルボニロキシ、C<SB>3〜8</SB>シクロアルキル、(C<SB>1〜6</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノ、アミノC<SB>1〜6</SB>アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールC<SB>1〜5</SB>アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルC<SB>1〜6</SB>アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC<SB>1〜6</SB>アルキル、HC≡C-(CH<SB>2<・・・

IPC (25件)：

C07D471/04 114 , A61K 31/155 , A61K 31/4375 , A61K 31/444 , A61K 31/4709 , A61K 31/498 , A61K 31/506 , A61P 3/14 , A61P 9/10 , A61P 9/10 101 , A61P 17/02 , A61P 19/10 , A61P 27/02 , A61P 29/00 , A61P 31/12 , A61P 35/00 , A61P 43/00 111 , C07D401/12 , C07D471/14 , C07D519/00 301 , C07D519/00 311 , C07D519/00 , C07D471:04 , C07D491:048 , C07D491:056

FI (25件)：

C07D471/04 114 A , A61K 31/155 , A61K 31/4375 , A61K 31/444 , A61K 31/4709 , A61K 31/498 , A61K 31/506 , A61P 3/14 , A61P 9/10 , A61P 9/10 101 , A61P 17/02 , A61P 19/10 , A61P 27/02 , A61P 29/00 , A61P 31/12 , A61P 35/00 , A61P 43/00 111 , C07D401/12 , C07D471/14 , C07D519/00 301 , C07D519/00 311 , C07D519/00 , C07D471:04 , C07D491:048 , C07D491:056

Fターム (75件)：

4C063AA01 , 4C063BB09 , 4C063CC29 , 4C063DD14 , 4C063EE01 , 4C065AA04 , 4C065AA18 , 4C065BB09 , 4C065CC01 , 4C065CC09 , 4C065DD02 , 4C065EE02 , 4C065HH01 , 4C065HH04 , 4C065HH05 , 4C065JJ01 , 4C065JJ03 , 4C065KK01 , 4C065LL01 , 4C065PP01 , 4C065PP06 , 4C065PP07 , 4C065PP12 , 4C065PP16 , 4C065PP17 , 4C065PP19 , 4C072MM02 , 4C072MM10 , 4C086AA01 , 4C086AA02 , 4C086AA03 , 4C086BC42 , 4C086CB09 , 4C086CB22 , 4C086CB26 , 4C086DA34 , 4C086GA07 , 4C086MA01 , 4C086MA02 , 4C086MA04 , 4C086NA05 , 4C086NA14 , 4C086ZA33 , 4C086ZA39 , 4C086ZA45 , 4C086ZA97 , 4C086ZB11 , 4C086ZB21 , 4C086ZB26 , 4C086ZB33 , 4C086ZC03 , 4C086ZC20 , 4C086ZC35 , 4C086ZC42 , 4C206AA01 , 4C206AA02 , 4C206AA03 , 4C206HA31 , 4C206KA01 , 4C206MA01 , 4C206MA02 , 4C206MA04 , 4C206NA05 , 4C206NA14 , 4C206ZA33 , 4C206ZA45 , 4C206ZA97 , 4C206ZB11 , 4C206ZB21 , 4C206ZB26 , 4C206ZB33 , 4C206ZC03 , 4C206ZC20 , 4C206ZC35 , 4C206ZC42

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