エストロゲン作動薬としてのベンゾチオフェンと関連化合物 | 特許情報

【要約】式(1)のベンゾチオフェン及び関連化合物であって(式中A、B及びZは、独立に、-CH=,-CR4=又は=N-;Xは-S-,-O-,-NH-,-NR2,-CH2CH2-,-CH2-CH2-CH2-,-CH2-O-,-OCH2-,-CH2-S-,-CO-,-SCH2-,-N=CR2-又は-R2C=N-;Yは、任意に置換されたフェニル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環又は二環系;Dは、-CO-,-CR2R3-,-CONH-,-NHCO-,-CR2(OH)-,-CONR2,NOR1CH-NO2 N-CN -NR2-CO-,-C-,-C-,-C-;Eは、単結合,任意に置換されたフェニル、ヘテロ環;Z1は、-(CH2)pW(CH2)q-,-O(CH2)pCR5R6-又は-O(CH2)pW(CH2)q;Gは、素原子を含有するヘテロ環又は二環式アミン及びRは、ハロゲン.-NR2R3-,-NHCOR2,-NHSO2R2,-CR2R3OH,-CONR2R3,-SO2NR2R3,OH,-OR1,-O-COR1;)、エストロゲン欠乏によって引き起こされる症候群及び疾病の治療に有効なエストロゲン作動薬である。

1. 下式(1)の化合物:(式中、A、B及びZは、独立に、 (a)-CH=, (b)-CR<SP>4</SP>=, (c)=N-;Xは、 (a)-S-, (b)-O-, (c)-NH-, (d)-NR<SP>2</SP>-, (e)-CH<SB>2</SB>CH<SB>2</SB>-, (f)-CH<SB>2</SB>CH<SB>2</SB>CH<SB>2</SB>-, (g)-CH<SB>2</SB>O-, (h)-OCH<SB>2</SB>-, (i)-CH<SB>2</SB>S-, O (j)-C-, (k)-SCH<SB>2</SB>-, (l)-N=CR<SP>2</SP>-, (m)-R<SP>2</SP>C=N-;Yは、 (a)ハロ、ヒドロキシ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルコキシ、3の置換基で任意に置換したフェニル; (b)C<SB>1</SB>-C<SB>8</SB>アルキル、前記アルキル基はに選択された1-3の置換基で任意に置換される;に選択された1-2の置換基で任意に置換されたC<SB>3</SB>-C<SB>8</SB>シクロアルキル;に選択された1-2の置換基で任意に置換されたC<SB>3</SB>-C<SB>8</SB>シクロアルケニル; (e)水素、ヒドロキシ、ハロ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル、トリハロメチル、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルコキシ、トリハロメトキシ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アシルオキシ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルチオ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルスルフィニル、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>)アルキル、アリール(C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>)アルキル、-CO<SB>2</SB>H,-CN,-CONH R<SP>1</SP>,-SO<SB>2</SB>NHR<SP>1</SP>,-NH<SB>2</SB>,C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルアミノ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>ジアルキルアミノ、-NHSO<SB>2</SB>R<SP>1</SP>,-NHCOR<SP>1</SP>,-NO<SB>2</SB>、及びアリールから成る群から独立に選択した1-3の置換基で任意に置換した、-O-,-NR<SP>2</SP>-,-N=,及び-S(O)<SB>n</SB>-から成る群から選択された2個以下のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和、又は一部不飽和の五員環系複素環; (f)水素、ヒドロキシ、ハロ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル、トリハロメチル、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルコキシ、トリハロメトキシ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アシルオキシ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルチオ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルスルフィニル、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>)アルキル、アリール(C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>)アルキル、-CO<SB>2</SB>H,-CN,-CONHR<SP>1</SP>,-SO<SB>2</SB>NHR<SP>1</SP>,-NH<SB>2</SB>,C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルアミノ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>ジアルキルアミノ、-NHSO<SB>2</SB>R<SP>1</SP>,-NHCOR<SP>1</SP>,-NO<SB>2</SB>、及びアリールから成る群から独立に選択した1-3の置換基で任意に置換した、-O-,-NR<SP>2</SP>-,-N=,及び-S(O)<SB>n</SB>-から成る群から独立に選択された2個以下のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和、又は一部不飽和の六員環系複素環;又は (g)水素、ハロ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル、トリハロメチル、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルコキシ、トリハロメトキシ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アシルオキシ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルチオ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルスルフィニル、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>)アルキル、アリール(C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>)アルキル、-CO<SB>2</SB>H,-CN,-CONHR<SP>1</SP>,-SO<SB>2</SB>NHR<SP>1</SP>,-NH2,C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルアミノ、C<SB>1</SB><SB></SB>-C<SB>4</SB>ジアルキルアミノ、-NHSO<SB>2</SB>R<SP>1</SP>,-NHCOR<SP>1</SP>,-NO<SB>2</SB>,-OH、及びアリールから成る群から独立に選択した1-3の置換基で任意に置換した、-O-,-NR<SP>2</SP>-,-N=,及び-S(O)<SB>n</SB>-から成る群から独立に選択された2個以下のヘテロ原子を含有するヘテロ環で、フェニル環に溶融した、飽和、不飽和、又は一部不飽和の五又は六員環系複素環から成る二環系;Dは、Eは、 (a)単結合; (b)フェニル、又は水素、ハロ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル、トリハロメチル、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルコキシ、トリハロメトキシ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アシルオキシ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルチオ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB><SB></SB>アルキルスルフィニル、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>)アルキル、アリール(C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>)アルキル、-CO<SB>2</SB>H,-CN,-CONHR<SP>1</SP>,-SO<SB>2</SB>NHR<SP>1</SP>-NH<SB>2</SB>,C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルアミノ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>ジアルキルアミノ、-NHSO<SB>2</SB>R<SP>1</SP>,-NHCOR<SP>1</SP>,-NO<SB>2</SB>,及びアリールから成る群から独立に選択した3以下の置換基で置換したフェニル;又は (c)水素、ハロ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル、トリハロメチル、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルコキシ、トリハロメトキシ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アシルオキシ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルチオ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルスルフィニル、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>)アルキル、アリール(C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>)アルキル、-CO<SB>2</SB>H,-CN,-CONHR<SP>1</SP>,-SO<SB>2</SB>NHR<SP>1</SP>,-NH<SB>2</SB>,C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルアミノ、C<SB>1</SB><SB></SB>-C<SB>4</SB>ジアルキルアミノ、-NHSO<SB>2</SB>R<SP>1</SP>,-NHCOR<SP>1</SP>,-NO<SB>2</SB>,及びアリールから成る群から独立に選択した1-3の置換基で任意に置換した、-O-,-NR<SP>2</SP>-,-N=,及び-S(O)<SB>n</SB>-から成る群から独立に選択された2個以下のヘテロ原子を含有するフェニル環に任意に溶融した、飽和、不飽和、又は一部不飽和の五又は六員環系複素環;Z<SP>1</SP>は、 (a)-(CH<SB>2</SB>)<SB>p</SB>W(CH<SB>2</SB>)<SB>q</SB>-, (b)-O(CH<SB>2</SB>)<SB>p</SB>CR<SP>5</SP>R<SP>6</SP>-, (c)-O(CH<SB>2</SB>)<SB>p</SB>W(CH<SB>2</SB>)q-;Gは、 (a)-NR<SP>7</SP>R<SP>8</SP>,ここで、nは0、1又は2;mは1、2又は3;Z<SP>2</SP>は-NH-,-O-,-S(O)<SB>n</SB>-,-CH<SB>2</SB>-又は-CO-;1つ又は2つのフェニル環で隣合った炭素原子に任意に溶融し、又1〜3の置換基で炭素に任意に独立して置換されたもので、且つ下記から選択した化学的に適切な置換基で窒素に任意に独立して置換されたもの: (e)水素、ハロ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル、トリハロメチル、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルコキシ、トリハロメトキシ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アシルオキシ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルチオ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルスルフィニル、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>)アルキル、アリール(C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>)アルキル、-CO<SB>2</SB>H,-CN,-CONHR<SP>1</SP>,-SO<SB>2</SB>NHR<SP>1</SP>,-NH<SB>2</SB>,C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルアミノ、C<SB>1</SB><SB></SB>-C<SB>4</SB>ジアルキルアミノ、-NHSO<SB>2</SB>R<SP>1</SP>,-NHCOR<SP>1</SP>,-NO<SB>2</SB>,及びアリールから成る群から独立に選択した1-3の置換基で任意に置換した、-O-,-NR<SP>2</SP>-,-N=,及び-S(O)<SB>n</SB>-から成る群から選択された2個以下のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和、又は一部不飽和の五又は六員環系複素環であって;前記複素環はZ<SP>1</SP>に炭素ー炭素結合又は炭素ー窒素結合で接合されたもの; (f)水素、ハロ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル、トリハロメチル、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルコキシ、トリハロメトキシ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アシルオキシ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルチオ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルスルフィニル、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>)アルキル、アリール(C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>)アルキル、-CO<SB>2</SB>H,-CN,-CONHR<SP>1</SP>,-SO<SB>2</SB>NHR<SP>1</SP>,-NH<SB>2</SB>,C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルアミノ、C<SB>1</SB><SB></SB>-C<SB>4</SB>ジアルキルアミノ、-NHSO<SB>2</SB>R<SP>1</SP>,-NHCOR<SP>1</SP>,-NO<SB>2</SB>,及びアリールから成る群から独立に選択した1-3の置換基で任意に置換した、架橋もしくは溶融された、5〜12個の炭素原子を含有する二環式アミン;Arは、R<SP>4</SP>から独立に選択した3個以下の置換基で任意に置換されたフェニル又はナフチル;Wは、 (a)-CH<SB>2</SB>-, (b)-CH=CH-, (c)-O-, (d)-NR<SP>2</SP>-,Rは、R<SP>1</SP>は、C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>アルキル、又はC<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ及びカルボキシから独立に選択した3個以下の置換基で任意に置換したフェニル;R<SP>2</SP>及びR<SP>3</SP>は、独立に (a)水素, (b)C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル;R<SP>4</SP>は、 (a)水素, (b)ハロゲン, (c)C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル, (d)C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルコキシ, (e)C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アシルオキシ, (f)C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルチオ, (g)C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルスルフィニル, (h)C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルスルホニル, (i)ヒドロキシ(C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>)アルキル, (j)アリール(C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>)アルキル, (k)-CO<SB>2</SB>H, (l)-CN, (m)-CONHOR, (n)-SO<SB>2</SB>NHR, (o)-NH<SB>2</SB>, (p)C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルアミノ, (q)C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>ジアルキルアミノ, (r)-NHSO<SB>2</SB>R, (s)-NO<SB>2</SB>, (t)アリール;R<SP>5</SP>及びR<SP>6</SP>は、独立してC<SB>1</SB>-C<SB>8</SB>アルキルであるか、又は一緒にC<SB>3</SB>-C<SB>10</SB>炭素環を形成し;R<SP>7</SP>及びR<SP>8</SP>は、独立に (a)フェニル, (b)飽和又は不飽和のC<SB>3</SB>-C<SB>10</SB>炭素環, (c)-O-,-N-及び-S-から選択した、2個以下のヘテロ原子を含むC<SB>3</SB>-C<SB>10</SB>複素環, (d)H, (e)C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>アルキル, (f)又はR<SP>5</SP>もしくはR<SP>6</SP>を有する環を含む3〜8員環窒素を形成し; 線形かもしくは環式のR<SP>7</SP>及びR<SP>8</SP>は、C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ及びカルボキシから独立に選択した3個以下の置換基で任意に置換してよい; R<SP>7</SP>及びR<SP>8</SP>で形成された環はフェニル環に任意に溶融することができ; mは1、2又は3; nは0、1又は2; pは0、1、2又は3; qは0、1、2又は3であり; 且つ幾何-及び光学-異性体、製薬上許容できるそのエステル、エーテル及び塩; 但し下記条件付きで: A、B及びZがそれぞれ-CH=であり、Yは4-ヒドロキシフェニル、Xは硫黄、Dは-CO-、Eは1,4-二置換フェニル、Rは-OH、及びZ<SP>1</SP>は-OCH<SB>2</SB> CH<SB>2</SB>-の時、Gは又は-N-(C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)<SB>2</SB>以外の基でなければならない; さらに但し下記条件付きで: もしRがであるなら、Gは以外の基でなければならず; さらに但し下記条件付きで: A、B及びZがそれぞれ-CH=であり、XはS、Yはシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、Dが-CO-、Eが1,4-二置換フェニル、及びZ<SP>1</SP>がメチレン、-O(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-、エチレン又はプロピレンである時、Gは以外でなければならず; 及びさらに下記条件付きで: Dが-CR<SP>2</SP>R<SP>3</SP>-であり且つWが-CO-又は-S(O)<SB>n</SB>-である時;Gは下記以外でなければならず: a)-NR<SP>11</SP>R<SP>12</SP>、ここでR<SP>11</SP>及びR<SP>12</SP>は別々に水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール又はアリールアルキル: b)ここで、nは0、1又は2;mは0、1、2又は3;且つZ<SP>2</SP>は-NH-,-O-,-S-又は-CH<SB>2</SB>-; 及びさらに下記条件付きで: A、B及びZがそれぞれ-CH=であり、Yは4-ヒドロキシフェニル、Xは-CH<SB>2</SB>-CH<SB>2</SB>-又は-CH=CH-;DはCO、Eは1,4-二置換フェニル、及びZ<SP>1</SP>は-OCH<SB>2</SB>CH<SB>2</SB>-の時、Gは以外の基でなければならない)。2. Rが-OHである請求項1記載の化合物。3. A、B及びZが-CH=及び-CF=から独立に選択される請求項1記載の化合物。4. Xが-S-である請求項1記載の化合物。5. Dが-CO-又は-CH<SB>2</SB>-である請求項1記載の化合物。6. Eが1,4-連結フェニル又はピリジル、ピリミジン、である請求項1記載の化合物。である請求項1記載の化合物。である請求項1記載の化合物。9. Rが-OH;A、B及びZが-CH=;XがS;Yが10. 式中:A、B及びZが-CH=;Xが-S-;Yがフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、Rが-OH-;Dが-CO-又は-CH<SB>2</SB>-;Eがフェニル又はピリジル;及びZ<SP>1</SP>が-OCH<SB>2</SB>CH<SB>2</SB>-,-C≡C-CH<SB>2</SB>-,-OCH<SB>2</SB>-,又は-NHCH<SB>2</SB>CH<SB>2</SB>-である請求項1記載の化合物。11. 式中:mが1、2又は3及びZ<SP>2</SP>が-NH-、-O-、-S-又は-CH<SB>2</SB>-である請求項10記載の化合物。12. Gが下記である請求項10記載の化合物:13. Gが下記である請求項10記載の化合物:14. 式中、Zが=N-又は-CF=;Xが-S-;Yが4-ヒドロキシフェニル;Rが-OH-;Dが-CO-又はCH<SB>2・・・

C07D333/56 , A61K 31/38 ABJ , A61K 31/445 ABN , A61K 31/445 AEK , A61K 31/47 ADD , C07C 39/17 , C07D409/04 213 , C07D409/04 309 , C07D409/06 233 , C07D409/12 211 , C07D409/12 217 , C07D409/12 225 , C07D409/12 233 , C07D409/12 249 , C07D409/14 207 , C07D417/04 333 , C07D417/12 333 , C07D487/08

審査官引用 (9件)

新規なベンゾチオフエン誘導体
公報種別：公開公報出願番号：特願平3-326666 出願人：帝国臓器製薬株式会社
特開平4-211684
特開昭59-219256

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