特許
J-GLOBAL ID:200903060476498862
置換アニリド
発明者:
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出願人/特許権者:
代理人 (1件):
小田島 平吉
公報種別:公表公報
出願番号(国際出願番号):特願2000-518939
公開番号(公開出願番号):特表2001-521921
出願日: 1998年11月02日
公開日(公表日): 2001年11月13日
要約:
【要約】本発明は:R1が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシであり;X1、X2及びX6が独立してN又はCR10を示し;X3、X4及びX5の1つがCR11を示し、他が独立してN又はCR10を示す(ここでR10は水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ニトロもしくはトリフルオロメチルであり;R11は基-L1-Ar1-L2-Yを示す)式(I)の生理学的に活性な化合物;及び対応するN-オキシドならびにそれらのプロドラッグ;ならびにそのような化合物及びそれらのN-オキシド及びプロドラッグの製薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物を目的とする。そのような化合物は有用な製薬学的性質、特にVCAM-1及びフィブロネクチンのインテグリンVLA-4(α4β1)との相互作用を調節する能力を有する。【化1】
請求項(抜粋):
一般式(I):-【化1】[式中:-R1は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシであり;X1、X2及びX6は独立してN又はCR10を示し;X3、X4及びX5の1つはCR11を示し、他は独立してN又はCR10を示し、[ここでR10は水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ニトロ又はトリフルオロメチルであり;R11は基-L1-Ar1-L2-Yを示し、ここで:L1は-R2-R3-結合を示し、ここでR2は直鎖状もしくは分枝鎖状C1-6アルキレン鎖、直鎖状もしくは分枝鎖状C2-6アルケニレン鎖又は直鎖状もしくは分枝鎖状C2-6アルキニレン鎖であり、R3は直接結合、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリールジイル、-C(=Z)-NR4-、-NR4-C(=Z)-、-Z1-、-C(=O)-、-C(=NOR4)-、-NR4-C(=Z)-NR4-、-SO2-NR4-、-NR4-SO2-、-O-C(=O)-、-C(=O)-O-、-NR4-C(=O)-O-又は-O-C(=O)-NR4-であり(ここでR4は水素原子又は低級アルキル基であり;ZはO又はSであり;Z1はO、S(O)n又はNR4であり、nはゼロ又は1もしくは2の整数である);しかしR3中の酸素、窒素もしくは硫黄原子がR2中の炭素炭素多重結合に直接結合している化合物は除外され;Ar1はアリーレン又はヘテロアリールジイルであり;L2は:(i)直接結合; (ii)それぞれ場合により(a)酸性官能基(もしくは対応する保護誘導体)、R5、-ZH、-ZR5、-C(=O)-R5、-N(R12)-C(=O)-R13、-N(R12)-C(=O)-OR13、-N(R12)-SO2-R13、-NY1Y2又は-[C(=O)-N(R6)-C(R4)(R7)]p-C(=O)-NY1Y2により、あるいは(b)酸性官能基(もしくは対応する保護誘導体)又は-ZH、-ZR5、-C(=O)-NY1Y2もしくは-NY1Y2により置換されているアルキルにより置換されていることができるアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルケニレン、シクロアルキレン、ヘテロアリールジイル、ヘテロシクロアルキレン又はアリーレン結合; (iii)-[C(=O)-N(R6)-C(R4)(R7)]p-結合; (iv)-Z2-R9-結合; (v)-C(=O)-CH2-C(=O)-結合; (vi)-R9-Z2-R9-結合;あるいは (vii)-C(R4)(R8)-[C(=O)-N(R6)-C(R4)(R7)]p-結合を示し、{ここでR5はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;R6は水素、R5又はアルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオもしくは-NY1Y2で置換されているアルキルであり;R7及びR8はそれぞれ独立して水素あるいはアミノ酸側鎖及び対応する保護誘導体を構成する基、酸性官能基(もしくは対応する保護誘導体)、R5、-ZR5、-C(=O)-R5又は-C(=O)-NY1Y2、あるいは酸性官能基(もしくは対応する保護誘導体)により又はR5、-ZR5、-NY1Y2、-NH-C(=O)-R5、-C(=O)-R2-NH2、-C(=O)-Ar1-NH2、-C(=O)-R2-CO2Hもしくは-C(=O)-NY1Y2により置換されているアルキルから選ばれるか;あるいはR6とR7又はR6とR8はそれらが結合している原子と一緒になって3-〜6-員ヘテロシクロアルキル環を形成し;R9は場合によりR5で置換されていることができるC1-6アルキレンであり;R12は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;R13はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル、あるいはアリール、酸性官能基(もしくは対応する保護誘導体)、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、-ZH、-ZR5、-C(=O)-NY1Y2もしくは-NY1Y2により置換されているアルキルであり;Y1及びY2は独立して水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、あるいはアルコキシ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、-NY1Y2、又は1つもしくはそれより多い-CO2R12又は-C(=O)-NY1Y2基で置換されているアルキルであるか;あるいは基-NY1Y2は5-〜7-員の環状アミンを形成することができ、それは(i)場合によりアルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、ヒドロキシ、オキソ(又はその5-、6-もしくは7-員の環状アセタール誘導体)、R13から選ばれる1つもしくはそれより多い置換基で置換されていることができ;(ii)O、S、SO2又はNY3から選ばれるさらなる複素原子も含有することができ[ここでY3は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、-C(=O)-R14、-C(=O)-OR14又は-SO2R14であり(ここでR14はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルである)];そして(iii)追加のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキル環に縮合して二環式もしくは三環式環系を形成することもでき;Z2はO、S(O)n、NR4、SONR4、C(=O)NR4又はC(=O)であり;pはゼロ又は1〜4の整数であり};そしてYはカルボキシ(もしくは酸生物学的同等物)又は-C(=O)-NY1Y2である]]の化合物ならびに対応するN-オキシド及びそれらのプロドラッグ;ならびにそのような化合物及びそれらのN-オキシド及びプロドラッグの製薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物であって;しかし化合物(2-{2-[4-(3-(2-メチルフェニル)ウレイド)-フェニル]-アセチルアミノ}-チアゾール-4-イル)-酢酸、2-フェニルアセチルアミノ-3-{4-[4-(3-(2-メチルフェニル)ウレイド)-ベンジルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸、2-フェニルアセチルアミノ-3-(4{2-[4-(3-(2-メチルフェニル)ウレイド)-フェニル]-エトキシ}-フェニル)-プロピオン酸、2-ベンジルスルホニルアミノ-3-{4-[4-(3-(2-メチルフェニル)ウレイド)-ベンジルオキシ]-フェニル}-プロピオン酸、(ブタン-1-スルホニルアミノ)-{2-[4-(3-(2-メチルフェニル)-ウレイド)-ベンジル]-ベンゾフラン-6-イル}-酢酸、3-(ベンジルアミノカルボニル)-(4{2-[4-(3-(2-メチルフェニル)ウレイド)-フェニル]-エトキシ}-ベンジル)-プロピオン酸及び2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(5-{3-[4-(3-(2-メチルフェニル)ウレイド)-フェニル]-プロピル}-チオフェン-2-イル)-プロピオン酸は除外され;但しAr1が場合により置換されているこができるフェニレンを示し、Yが-CO2H、-SO3H、-PO4H2又はテトラゾールを示し、L2が(i)直接結合、(ii)それぞれ場合により(a)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクロアルキルにより、あるいは(b)アルコキシ、ヒドロキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又は-C(=O)-NH2により置換されているアルキルにより置換されていることができるアルキレン又はアルケニレン結合、(iii)R4が水素又は低級アルキルであり、R6が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル又はアルコキシ、ヒドロキシもしくはアルキルチオで置換されているアルキルであり、R7が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル又はアルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニルもしくはカルボキシアミドで置換されているアルキルであり、pが1である-[C(=O)-N(R6)-C(R4)(R7)]p-結合;(iv)Z2がO、S、NR4、SO2NR4又はC(=O)NR4であり、R9が場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルにより置換されていることができるC1-4アルキレンである-Z2-R9-結合;あるいは(v)Z2がO、NR4又はC(=O)NR4であり、R9が場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルにより置換されていることができるC1-4アルキレンである-CH2-Z2-R9-を示す場合、L1はC1-6アルキレン-C(=O)-NH-又はC1-6アルキレンを示すことはできない化合物ならびに対応するN-オキシド及びそれらのプロドラッグ;ならびにそのような化合物及びそれらのN-オキシド及びプロドラッグの製薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物。
IPC (26件):
C07C275/42
, A61K 31/19
, A61K 31/381
, A61K 31/42
, A61K 31/44
, A61K 31/4433
, A61K 31/4436
, A61K 31/4439
, A61K 31/445
, A61K 31/495
, A61K 31/4965
, A61K 31/501
, A61P 11/06
, A61P 43/00 111
, C07C311/06
, C07D211/62
, C07D213/75
, C07D213/79
, C07D237/24
, C07D261/10
, C07D295/14
, C07D295/16
, C07D333/40
, C07D401/12
, C07D405/12
, C07D409/12
FI (27件):
C07C275/42
, A61K 31/19
, A61K 31/381
, A61K 31/42
, A61K 31/44
, A61K 31/4433
, A61K 31/4436
, A61K 31/4439
, A61K 31/445
, A61K 31/495
, A61K 31/4965
, A61K 31/501
, A61P 11/06
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, C07C311/06
, C07D211/62
, C07D213/75
, C07D213/79
, C07D237/24
, C07D261/10
, C07D295/14 A
, C07D295/14 Z
, C07D295/16 Z
, C07D333/40
, C07D401/12
, C07D405/12
, C07D409/12
Fターム (80件):
4C023HA02
, 4C054AA02
, 4C054CC09
, 4C054DD01
, 4C054EE01
, 4C054FF38
, 4C055AA01
, 4C055BA01
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, 4C055CA58
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, 4C055DA58
, 4C056AA01
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, 4C063CC28
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, 4C086ZA96
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, 4H006AB20
, 4H006AB22
, 4H006AB23
, 4H006AB25
, 4H006AB27
引用特許:
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