4-H-1-ベンゾピラン-4-オン誘導体の平滑筋細胞増殖インヒビターとしての使用

発明者： ,
出願人/特許権者： ,
代理人 (1件)：高木千嘉 (外2名)
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願2000-595666
公開番号（公開出願番号）：特表2002-535356
出願日： 2000年01月18日
公開日（公表日）： 2002年10月22日
要約：

【要約】平滑筋細胞(SMC)の増殖は血管損傷の多くの動物モデルおよび同様に多くのヒト損傷における新内膜形成の重要な成分である。遺伝子移入技術による細胞周期の阻害は多くの動物モデルにおいてSMCの増殖および損傷形成を遮断できるがこれらの方法はまだヒト疾患の処置には適用できない。フラボピリドールは最近同定された強力な、経口的に利用できるサイクリン依存性キナーゼインヒビターである。血管疾患における平滑筋細胞(SMC)増殖の役割を考慮して、本発明者らは、最近同定されたサイクリン依存性キナーゼインヒビターのフラボピリドールのSMC増殖に対する作用をインビトロおよびインビボで調べた。フラボピリドール(75 nmol/L)は、SMCの増殖を強力に遮断し、その作用はサイクリン依存性キナーゼ活性および細胞周期関連遺伝子発現の下方調整を伴った。本発明者らは、ラット頚動脈損傷モデルにおいてインビボで、SMCの増殖に対するフラボピリドールの作用を調べた。フラボピリドール(5 mg/kg)はバルーン傷害後7および14日目に新内膜のサイズをそれぞれ35%および39%低下させた。フラボピリドールはSMCに富んだ血管の損傷の処置における強力な治療的ツールである可能性がある。4-H-1-ベンゾピラン-4-オン誘導体は平滑筋細胞の増殖を低投与量レベルで阻害する。

請求項（抜粋）：

平滑筋細胞の増殖を阻害する方法において、式I 【化1】[式中、 R1は、水素;1〜6個の炭素原子を有するアルキル;アリール-C1〜C4-アルキル;ハロゲン、ヒドロキシもしくはカルボキシにより置換されたC1〜C6-アルキル;C3〜C6-シクロアルキル;ピリジル;チエニル;C3〜C6-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル;C2〜C6-アルケニル;C2〜C6-アルキニル;フェニル;ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、COO-アルキル、CONH2、CONH-アルキル、CON(アルキル)2、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、C1〜C4-アルキルアミノ、ジ-C1〜C4-アルキルアミノもしくはフェニルによってモノもしくはポリ置換されたフェニル;ナフチル、カルボキシル、-CHO、COO-C1〜C4-アルキル、一級アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アリールアミノ、ジアリールアミノまたは-CH2O-C1〜C4-アルキルであり、 R2は、水素;1〜6個の炭素原子を有するアルキル;アリール;ニトロ;アミノ;ジ-C1〜C4-アルキルアミノ;ハロゲン;ヒドロキシル;アルコキシ;-COOH;-COO-C1〜C4-アルキル;-CHO;-CH2OHまたは-CH2O-C1〜C4-アルキルであり、 R3は水素;C1〜C4-アルキル;ハロゲン、ヒドロキシもしくはカルボキシによって置換されたC1〜C4-アルキル;ヒドロキシル;カルボキシル;ニトロ;アミノ;C1〜C4-アルキルアミノ;ジ-C1〜C4-アルキルアミノ;ハロゲン;-O-アルキル-C(O)-アルキル;-CHO;-CH2OH;-CH2O-C1〜C4-アルキル;R2N-C(O)-O-(式中、RはH、C1〜C6-アルキル;シクロアルキルである)または-O-アルキル-C(O)-アルキルもしくはアリールであり、 R4は、水素;ヒドロキシル;C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-アルカノイルオキシ、C1〜C4-アルコキシカルボニル;アリールオキシ;アミノ;C1〜C4-アルキルアミノ;ジ-C1〜C4-アルキルアミノ;またはR′2-N-C(O)-O-(式中、R′はH、C1〜C6-アルキル;シクロアルキルまたはアリールである)であり、 R5は、水素、C1〜C6-アルキル;アリール-C1〜C4-アルキル;C3〜C6-シクロアルキル;C3〜C6-シクロアルキル-C1〜C4-アルキル;アルキルアミノ;C1〜C4-アルカノイル;-C(O)-O-C1〜C4-アルキルまたはアロイルであり、 R1、R2、R3、R4およびR5中のアリール基は非置換フェニルであるかまたはハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、COO-アルキル、CONH2、CONH-アルキル、CON(アルキル)2、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、C1〜C4-アルキルアミノ、ジ-C1〜C4-アルキルアミノまたはフェニルによってモノまたはポリ置換されたフェニルであり、mは0〜3の整数であり、nは1である]の化合物またはそれらの医薬的に許容される酸付加塩の有効量を患者に投与することからなる方法。

IPC (8件)：

A61K 31/453 , A61P 9/00 , A61P 9/10 , A61P 21/00 , A61P 35/00 , A61P 43/00 105 , A61P 43/00 111 , C07D405/04

FI (8件)：

A61K 31/453 , A61P 9/00 , A61P 9/10 , A61P 21/00 , A61P 35/00 , A61P 43/00 105 , A61P 43/00 111 , C07D405/04

Fターム (19件)：

4C063AA01 , 4C063BB01 , 4C063CC79 , 4C063DD10 , 4C063EE01 , 4C086AA01 , 4C086AA02 , 4C086BC21 , 4C086GA02 , 4C086GA07 , 4C086MA01 , 4C086MA04 , 4C086NA14 , 4C086ZA36 , 4C086ZA45 , 4C086ZA94 , 4C086ZB21 , 4C086ZB26 , 4C086ZC20

引用特許：

出願人引用 (1件)

特開昭62-242680

審査官引用 (1件)

特開昭62-242680

引用文献：

出願人引用 (1件)

Clinical Cancer Resarch, 1997, vol.3, p.273-279

審査官引用 (1件)

Clinical Cancer Resarch, 1997, vol.3, p.273-279

前のページに戻る