特許

J-GLOBAL ID：200903065808721864

ピリミド[5,4-d]ピリミジン、これらの化合物を含む医薬品、それらの使用及びそれらの調製方法

発明者： ヒンメルスバッハ フランク ,  ダーマン ゲオルク ,  フォン リューデン トーマス ,  メッツ トーマス
出願人/特許権者： ドクトル カルル トーマエ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
代理人 (1件)： 中村 稔 (外7名)
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願平9-531440
公開番号（公開出願番号）：特表2000-506151
出願日： 1997年03月03日
公開日（公表日）： 2000年05月23日
要約：

【要約】本発明は有益な薬理学的性質、特にチロシンキナーゼにより生じるシグナル伝達に関する抑制効果を示す一般式(I)(式中、Ra〜Rcは請求の範囲第1項に定義されたとおりである)のピリミド[5,4-d]ピリミジン、それらの互変異性体、立体異性体及び無機または有機の酸または塩基との塩、特にそれらの生理学上許される塩、疾患、特に腫瘍を治療する際のそれらの使用、並びにそれらの製造に関する。

請求項（抜粋）：

一般式のピリミド[5,4-d]ピリミジン、それらの互変異性体、それらの立体異性体及びそれらの塩。{式中、 Raは水素原子を表し、 Rbは基R1〜R3(これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい)により置換されているフェニル基を表し、 R1は水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子、 トリフルオロメトキシ基、メチル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、エチニル基、ニトロ基、シアノ基、フェノキシ基、フェニル基、ベンジルオキシ基、ベンジル基、1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ基またはメトキシ基を表し、 R2は水素原子、アミノ基、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基を表し、かつ R3は水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表し、または Ra及びRbはそれらの間にある窒素原子と一緒になって1-インドリニル基または1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル基を表し、かつ Rcはシクロペンチルオキシ基(その3位のメチレン基は酸素原子またはN-アルキルイミノ基により置換されている)、 シクロヘキシルオキシ基(その4位のメチレン基は酸素原子またはN-アルキルイミノ基により置換されている)、 1-ピロリジニル基(これは3位でアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基または4-ヒドロキシフェニル基により置換されており、必要によりメチル基により更に置換されていてもよい)、 1-ピペリジニル基(これはアミノメチル基、アルキルアミノメチル基、ジアルキルアミノメチル基、(1-ピロリジニル)メチル基、(1-ピペリジニル)メチル基、(1-ピペラジニル)メチル基、(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル基、モルホリノメチル基、アルキルカルボニルアミノメチル基、アルキルスルホニルアミノメチル基、シアノメチル基、アミノカルボニルメチル基、アミノカルボニル基、(1-ピペラジニル)カルボニル基、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル基、2-カルボキシエチル基、2-アルコキシカルボニルエチル基、2-(モルホリノカルボニル)エチル基、2-アミノエチル基、2-アミノカルボニルエチル基、2-アルキルアミノカルボニルエチル基、2-ジアルキルアミノカルボニルエチル基、2-(1-ピロリジニルカルボニル)エチル基、カルボキシメチルオキシ基、アルコキシカルボニルメチルオキシ基、アミノカルボニルメチルオキシ基、アルキルアミノカルボニルメチルオキシ基、ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ基、モルホリノカルボニルメチルオキシ基、(1-ピロリジニル)カルボニルメチルオキシ基、4-ピペリジニル基または1-メチル-4-ピペリジニル基により置換されていてもよい)、 1-ピペリジニル基(これは3位または4位でアミノ基により置換されており、必要により1個もしくは2個のメチル基または1個のヒドロキシル基、アルコキシ基、ホルミルアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、モルホリノカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、モルホリノ基、1-ピロリジニル基、1-ピペリジニル基、1-ピペラジニル基、4-メチル-1-ピペラジニル基、4-ジメチルアミノ-1-ピペリジニル基、4-アミノ-1-ピペリジニル基、2-オキソ-1-ピロリジニル基、4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル基、4-メチルアミノ-1-ピペリジニル基、3-オキソ-1-ピペラジニル基、4-メチル-3-オキソ-1-ピペラジニル基、N-アセチル-N-メチルアミノ基、N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ基、2-オキソ-1-イミダゾリジニル基または3-メチル-2-オキソ-1-イミダゾリジニル基により更に置換されていてもよい)、 1-アザシクロヘプチル基(これは必要により3位または4位でアミノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基またはアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよい)、 モルホリノ基(これは必要により1個または2個のメチル基により置換されていてもよい)、 1-ピペラジニル基(これは4位で2-アミノエチル基、2-アルキルアミノエチル基、2-ジアルキルアミノエチル基、モルホリノカルボニル基またはアルコキシ基により置換されたフェニル基により置換されている)、 1-ホモピペラジニル基(これは必要により4位でアルキル基により置換されていてもよい)、 8-アザビシクロ[3.2.1]-8-オクチル基(これは3位でアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基またはアルコキシカルボニルアミノ基により置換されている)、または (R4NR5)基を表し、 R4は水素原子またはアルキル基を表し、かつ R5は水素原子、 メチル基(これはC5-6シクロアルキル基により置換されており、そのシクロアルキル部分は3位または4位でアミノ基、アミノメチル基、アルキルアミノメチル基またはジアルキルアミノメチル基により置換されており、またはシクロアルキル部分中のメチレン基は酸素原子、イミノ基、N-アルキルイミノ基、N-アルキルカルボニルイミノ基、N-アルコキシカルボニルイミノ基、(1-ピロリジニル)カルボニルイミノ基またはモルホリノカルボニルイミノ基により置換されている)、 シクロヘキシルメチル基(これはシクロヘキシル部分の3位または4位でアルコキシカルボニルアミノ基またはベンジルオキシカルボニルアミノ基により置換されている)、 4-キヌクリジニルメチル基、 エチル基(これはカルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、(1-ピロリジニル)カルボニル基またはモルホリノカルボニル基により置換されている)、 エチル基[これは2位でヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基もしくは4-アミノシクロヘキシル基、4-ピペリジニル基(これは1位でアルキル基、アルキルカルボニル基またはアルコキシカルボニル基により置換されていてもよい)により置換されており、またはシクロペンチル基(メチレン基がイミノ基またはN-アルキルイミノ基により置換されている)、1-ピペラジニル基(これは4位でアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、1-ピロリジニルカルボニル基またはモルホリノカルボニル基により置換されていてもよい)により置換されており、または3-オキソ-1-ピペラジニル基(これは4位でアルキル基により置換されていてもよい)により置換されており、または2-オキソ-1-イミダゾリジニル基(これは3位でアルキル基により置換されていてもよい)により置換されている]、 2,2-ジアルコキシエチル基、 C3-5アルキル基(これはアミノ基により置換されており、但し、Rc基の二つの窒素原子が少なくとも二つの炭素原子により互いに分離されていることを条件とする)、 アルキル基(これは1-ピペラジニルカルボニル基(これは4位でアルキル基、アルコキシカルボニル基またはアルキルカルボニル基により置換されていてもよい)により置換されている)、 C3-4アルキル基(これは4-アミノフェニル基、フェノキシ基、C5-6アルキレンイミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、モルホリノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、1-ピロリジニルカルボニルアミノ基またはモルホリノカルボニルアミノ基により置換されており、但し、Rc基の二つの窒素原子が少なくとも二つの炭素原子により互いに分離されていることを条件とする)、 フェニル基(これは4位でアルキルカルボニルアミノ基、(R8NR7)-CO-基または(R8NR7)-CO-NR6-基(式中、R6、R7及びR8(これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい)は夫々水素原子またはアルキル基を表す)により置換されている)、 シクロヘキシル基[これは4位でヒドロキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基またはN-(アルキル)-N-アルキルカルボニルアミノ基;(R8NR7)-C0-NR6-基(式中、R6、R7及びR8は上記のように定義される);ベンゾイルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルアセチルアミノ基または2-フェニルプロピオニルアミノ基;5員〜6員アルキレンイミノ基により置換されており、上記1-ピペリジニル基中、4位のメチレン基は酸素原子、イミノ基、N-アルキルイミノ基、N-アルキルカルボニルイミノ基、N-アルコキシカルボニルイミノ基またはN-アルキルスルホニルイミノ基により置換されていてもよく、または3-オキソ-1-ピペラジニル基(これは4位でアルキル基により置換されていてもよい)により置換されており、またはシアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基または(アルキレンイミノ)カルボニル基(これは必要により1個または2個のC1-2アルキル基により置換されていてもよく、かつ夫々の場合にアルキレンイミノ部分中に5個または6個の環原子を有する)により置換されており、上記1-ピペリジニル基中、4位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基、N-アルキルイミノ基、N-アルキルカルボニルイミノ基、N-アルコキシカルボニルイミノ基またはN-アルキルスルホニルイミノ基により置換されていてもよく、または夫々の場合にアルキレンイミノ部分中に5個または6個の環原子を有する(アルキレンイミノ)-C1-2アルキル基により置換されており、上記1-ピペリジニル基中、4位のメチレン基は酸素原子、イミノ基またはN-アルキルイミノ基により置換されていてもよく、またはC1-2アルキル基(これはアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、1-ピロリジニルカルボニル基、1-ピペリジニルカルボニル基またはモルホリノカルボニル基により置換されている)により置換されている]、 シクロヘキシル基(これは3位でアミノ基、アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基により置換されている)、 シクロヘキシル基(3位または4位のメチレン基はイミノ基またはN-アルキルイミノ基により置換されており、または4位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、N-ホルミルイミノ基、N-シアンイミノ基、N-アルキルカルボニルイミノ基、N-アルコキシカルボニルイミノ基、N-(2-アミノエチル)イミノ基、N-アミノカルボニルイミノ基、N-アルキルアミノカルボニルイミノ基、N-(ジアルキルアミノカルボニル)イミノ基、N-(モルホリノカルボニル)イミノ基またはN-(1-ピロリジニルカルボニル)イミノ基により置換されている)、 4-オキソシクロヘキシル基、 シクロペンチル基(これは3位でアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、モルホリノカルボニル基または1-ピロリジニルカルボニル基により置換されており、または1位でヒドロキシ-C1-2アルキル基によりまた置換されている)、 3-ピロリジニル基(これは1位で夫々の場合にアルキレンイミノ部分中に5個または6個の環原子を有する(アルキレンイミノ)カルボニル基により置換されており、上記1-ピペリジニル基中、4位のメチレン基は酸素原子またはイミノ基、N-アルキルイミノ基、N-アルコキシカルボニルイミノ基もしくはN-アルキルカルボニルイミノ基により置換されていてもよい)、 ベンジル基(これは4位でアミノ基、アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基により置換されている)、 シクロヘプチル基(4位のメチレン基はイミノ基、N-ベンジルイミノ基、N-アルキルイミノ基、N-アルキルカルボニルイミノ基、N-アルコキシカルボニルイミノ基またはN-アルキルスルホニルイミノ基により置換されている)、または 3-キヌクリジニル基を表し、 特に示されない限り、上記アルキル部分、アルキレン部分及びアルコキシ部分は夫々1〜4個の炭素原子を含み、 但し、 (i)Rcが1-ピペリジニル基(これは4位でアミノ基またはジメチルアミノ基により置換されている)、1-メチル-4-ピペリジニルオキシ基、トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ基、モルホリノ基、N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-N-メチルアミノ基またはテトラヒドロフルフリルアミノ基を同時に表す場合、RaNRb基は(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ基を表さず、 (ii)Rcが1-ピペリジニル基(これは必要により3位または4位でヒドロキシル基により置換されていてもよく、または4位でアミノカルボニル基、アミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基またはホルミルアミノ基により置換されていてもよい) アミノ基、C1-4アルキルアミノ基、シス-2,5-ジメチルモルホリノ基、3-キヌクリジニルアミノ基、2-ヒドロキシエチルアミノ基、4-テトラヒドロピラニルアミノ基、N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-N-メチル-アミノ基、4-オキソ-シクロヘキシルアミノ基もしくはシス-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ基、 4-ピペリジニルアミノ基(これは必要により1位でメチル基、アセチル基、メトキシカルボニル基もしくはエトキシカルボニル基により置換されていてもよい)、 シクロヘキシルアミノ基(これは4位でトランス配置でカルボキシル基、メトキシカルボニル基、(1-ピロリジニル)カルボニル基、モルホリノカルボニル基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ基またはヒドロキシル基により置換されている)を同時に表す場合、RaNRb基は(3-メチルフェニル)アミノ基を表さず、 (iii)Rcがモルホリノ基を同時に表す場合、RaNRb基はフェニルアミノ基、(3-メチルフェニル)アミノ基、(3-ブロモフェニル)アミノ基、(3-クロロフェニル)アミノ基または(3-フルオロフェニル)アミノ基を表さず、 (iv)Rcがイソプロピルアミノ基を同時に表す場合、RaNRb基は(3-フルオロフェニル)アミノ基、(3-クロロフェニル)アミノ基または(3-ブロモフェニル)アミノ基を表さず、または (v)Rcがトランス-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ基を同時に表す場合、RaNRb基は(3-フルオロフェニル)アミノ基、(3-クロロ-4-メトキシフェニル)アミノ基、(4-クロロ-3-ニトロフェニル)アミノ基、(4-アミノ-3-ニトロフェニル)アミノ基、(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)アミノ基、(4-アミノ-3-シアノフェニル)アミノ基、(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)アミノ基、(3,4-ジクロロフェニル)アミノ基、(3-クロロフェニル)アミノ基または(3-ブロモフェニル)アミノ基を表さないことを条件とする}

IPC (11件)：

C07D487/04 148 ,  A61P 17/06 ,  A61P 35/00 ,  A61P 37/00 ,  A61P 43/00 ,  A61K 31/519 ,  A61K 31/5377 ,  A61K 31/541 ,  A61K 31/55 ,  A61K 31/551 ,  C07D519/00 311

FI (11件)：

C07D487/04 148 ,  A61K 31/00 617 E ,  A61K 31/00 635 ,  A61K 31/00 637 ,  A61K 31/00 643 D ,  A61K 31/505 606 ,  A61K 31/535 606 ,  A61K 31/54 601 ,  A61K 31/55 ,  A61K 31/55 601 ,  C07D519/00 311

引用特許：

審査官引用 (2件)

• 特開昭57-134485
  
• 特開昭57-134485