特許
J-GLOBAL ID：200903066545996762
ビンカアルカロイドとのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤
発明者：
,
出願人/特許権者：
代理人 (1件)：
小田島 平吉
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願2001-563093
公開番号（公開出願番号）：特表2003-525236
出願日： 2001年02月26日
公開日（公表日）： 2003年08月26日
要約：
【要約】本発明は、腫瘍細胞の増殖を阻害するためのかつ癌の治療で有用なファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤およびビンカアルカロイドの組み合わせ剤に関する。
請求項（抜粋）：
抗腫瘍ビンカアルカロイド、ならびに、下記の式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)および(IX)の化合物:【化1】それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩および立体異性体〔式中、点線は任意の結合を表し;Xは酸素もしくは硫黄であり;R<SP>1</SP> は、水素、C<SB>1-12</SB>アルキル、Ar<SP>1</SP> 、Ar<SP>2</SP> C<SB>1-6</SB> アルキル、キノリニルC<SB></SB><SB>1-6</SB> アルキル、ピリジルC<SB>1-6</SB> アルキル、ヒドロキシC<SB>1-6</SB> アルキル、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシC<SB>1-6</SB> アルキル、モノ-もしくはジ(C<SB>1-6</SB> アルキル)アミノC<SB>1-</SB><SB>6</SB> アルキル、アミノC<SB>1-6</SB> アルキル、または式-Alk<SP>1</SP> -C(=O)-R<SP>9</SP> 、-Alk<SP>1</SP> -S(O)-R<SP>9</SP> もしくは-Alk<SP>1</SP> -S(O)<SB>2</SB> -R<SP>9</SP> の基であり(式中Alk<SP>1</SP> はC<SB>1-6</SB> アルカンジイルであり、R<SP>9</SP> はヒドロキシ、C<SB>1-6</SB> アルキル、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシ、アミノ、C<SB>1-8</SB> アルキルアミノ、もしくはC<SB>1-6</SB> アルキルオキシカルボニルで置換されたC<SB>1-8</SB> アルキルアミノである);R<SP>2</SP> 、R<SP>3</SP> およびR<SP>16</SP>は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C<SB>1-6</SB> アルキル、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシ、ヒドロキシC<SB>1-6</SB> アルキルオキシ、C<SB></SB><SB>1-6</SB> アルキルオキシC<SB>1-6</SB> アルキルオキシ、アミノC<SB>1-6</SB> アルキルオキシ、モノ-もしくはジ(C<SB>1-6</SB> アルキル)アミノC<SB>1-6</SB> アルキルオキシ、Ar<SP>1</SP> 、Ar<SP>2</SP> C<SB>1-6</SB> アルキル、Ar<SP>2</SP> オキシ、Ar<SP>2</SP> C<SB>1-6</SB> アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C<SB>2-6</SB> アルケニル、4,4-ジメチルオキサゾリルであり;または隣接する位置にある場合に、R<SP>2</SP> およびR<SP>3</SP> は一緒になって式-O-CH<SB>2</SB> -O- (a-1)、-O-CH<SB>2</SB> -CH<SB>2</SB> -O- (a-2)、-O-CH=CH- (a-3)、-O-CH<SB>2</SB> -CH<SB>2</SB> - (a-4)、-O-CH<SB>2</SB> -CH<SB>2</SB> -CH<SB>2</SB> - (a-5)、もしくは-CH=CH-CH=CH- (a-6)の二価基を形成してもよく;R<SP>4</SP> およびR<SP>5</SP> はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ar<SP>1</SP> 、C<SB>1-6</SB> アルキル、ヒドロキシC<SB>1-6</SB> アルキル、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシC<SB>1-6</SB> アルキル、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシ、C<SB>1-6</SB> アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシカルボニル、C<SB>1-6</SB> アルキルS(O)C<SB>1-6</SB> アルキルもしくはC<SB>1-6</SB> アルキルS(O)<SB>2</SB> C<SB>1-6</SB> アルキルであり;R<SP>6</SP> およびR<SP>7</SP> はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、C<SB>1-6</SB> アルキル、C<SB>1-</SB><SB>6</SB> アルキルオキシ、Ar<SP>2</SP> オキシ、トリハロメチル、C<SB>1-6</SB> アルキルチオ、ジ(C<SB>1-6</SB> アルキル)アミノであるか、または隣接する位置にある場合に、R<SP>6</SP> およびR<SP>7</SP> は一緒になって式-O-CH<SB>2</SB> -O- (c-1)、もしくは-CH=CH-CH=CH- (c-2)の二価基を形成してもよく;R<SP>8</SP> は水素、C<SB>1-6</SB> アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシカルボニル、C<SB>1-6</SB> アルキルカルボニルC<SB>1-6</SB> アルキル、シアノC<SB>1-6</SB> アルキル、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシカルボニルC<SB>1-6</SB> アルキル、カルボキシC<SB>1-6</SB> アルキル、ヒドロキシC<SB>1-6</SB> アルキル、アミノC<SB>1-6</SB> アルキル、モノ-もしくはジ(C<SB>1-6</SB> アルキル)アミノC<SB>1-6</SB> アルキル、イミダゾリル、ハロC<SB>1-6</SB> アルキル、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシC<SB>1-6</SB> アルキル、アミノカルボニルC<SB>1-6</SB> アルキル、または式-O-R<SP>10</SP> (b-1)、-S-R<SP>10</SP> (b-2)、-N-R<SP>11</SP>R<SP>12</SP> (b-3)の基であり(式中、R<SP>10</SP>は水素、C<SB>1-6</SB> アルキル、C<SB>1-6</SB> アルキルカルボニル、Ar<SP>1</SP> 、Ar<SP>2</SP> C<SB>1-6</SB> アルキル、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシカルボニルC<SB>1-6</SB> アルキル、または式-Alk<SP>2</SP> -OR<SP>13</SP>もしくは-Alk<SP>2</SP> -NR<SP>14</SP>R<SP>15</SP>の基であり;R<SP>11</SP>は水素、C<SB>1-12</SB>アルキル、Ar<SP>1</SP> もしくはAr<SP>2</SP> C<SB>1-6</SB> アルキルであり;R<SP>12</SP>は水素、C<SB>1-6</SB> アルキル、C<SB>1-16</SB>アルキルカルボニル、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシカルボニル、C<SB>1-6</SB> アルキルアミノカルボニル、Ar<SP>1</SP> 、Ar<SP>2</SP> C<SB>1-6</SB> アルキル、C<SB>1-6</SB> アルキルカルボニルC<SB>1-6</SB> アルキル、天然アミノ酸、Ar<SP>1</SP> カルボニル、Ar<SP>2</SP> C<SB>1-6</SB> アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシC<SB>1-6</SB> アルキルカルボニル、ヒドロキシ、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ(C<SB>1-6</SB> アルキル)アミノC<SB>1-6</SB> アルキルカルボニル、アミノ、C<SB>1-6</SB> アルキルアミノ、C<SB>1-6</SB> アルキルカルボニルアミノ、または式-Alk<SP>2</SP> -OR<SP>13</SP>もしくは-Alk<SP>2</SP> -NR<SP>14</SP>R<SP>15</SP>の基であり;ここで、Alk<SP>2</SP> はC<SB>1-6</SB> アルカンジイルであり;R<SP>13</SP>は水素、C<SB>1-6</SB> アルキル、C<SB>1-6</SB> アルキルカルボニル、ヒドロキシC<SB>1-6</SB> アルキル、Ar<SP>1</SP> もしくはAr<SP>2</SP> C<SB>1-6</SB> アルキルであり;R<SP>14</SP>は水素、C<SB>1-6</SB> アルキル、Ar<SP>1</SP> もしくはAr<SP>2</SP> C<SB>1-6</SB> アルキルであり;R<SP>15</SP>は水素、C<SB>1-6</SB> アルキル、C<SB>1-6</SB> アルキルカルボニル、Ar<SP>1</SP> もしくはAr<SP></SP><SP>2</SP> C<SB>1-6</SB> アルキルである);R<SP>17</SP>は水素、ハロ、シアノ、C<SB>1-6</SB> アルキル、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシカルボニル、Ar<SP>1</SP> であり;R<SP>18</SP>は水素、C<SB>1-6</SB> アルキル、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシもしくはハロであり;R<SP>19</SP>は水素もしくはC<SB>1-6</SB> アルキルであり;Ar<SP>1</SP> はフェニルまたはC<SB>1-6</SB> アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり;そしてAr<SP>2</SP> はフェニルまたはC<SB>1-6</SB> アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである〕【化2】それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩および立体異性体〔式中、点線は任意の結合を表し;Xは酸素もしくは硫黄であり;R<SP>1</SP> は、水素、C<SB>1-12</SB>アルキル、Ar<SP>1</SP> 、Ar<SP>2</SP> C<SB>1-6</SB> アルキル、キノリニルC<SB></SB><SB>1-6</SB> アルキル、ピリジルC<SB>1-6</SB> アルキル、ヒドロキシC<SB>1-6</SB> アルキル、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシC<SB>1-6</SB> アルキル、モノ-もしくはジ(C<SB>1-6</SB> アルキル)アミノC<SB>1-</SB><SB>6</SB> アルキル、アミノC<SB>1-6</SB> アルキル、または式-Alk<SP>1</SP> -C(=O)-R<SP>9</SP> 、-Alk<SP>1</SP> -S(O)-R<SP>9</SP> もしくは-Alk<SP>1</SP> -S(O)<SB>2</SB> -R<SP>9</SP> の基であり(式中Alk<SP>1</SP> はC<SB>1-6</SB> アルカンジイルであり、R<SP>9</SP> はヒドロキシ、C<SB>1-6</SB> アルキル、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシ、アミノ、C<SB>1-8</SB> アルキルアミノ、もしくはC<SB>1-6</SB> アルキルオキシカルボニルで置換されたC<SB>1-8</SB> アルキルアミノである);R<SP>2</SP> およびR<SP>3</SP> は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C<SB>1-6</SB> アルキル、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシ、ヒドロキシC<SB>1-6</SB> アルキルオキシ、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシC<SB>1-6</SB> アルキルオキシ、アミノC<SB>1-6</SB> アルキルオキシ、モノ-もしくはジ(C<SB>1-6</SB> アルキル)アミノC<SB>1-6</SB> アルキルオキシ、Ar<SP>1</SP> 、Ar<SP>2</SP> C<SB>1-6</SB> アルキル、Ar<SP>2</SP> オキシ、Ar<SP>2</SP> C<SB>1-6</SB> アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C<SB>2-</SB><SB>6</SB> アルケニルであり;または隣接する位置にある場合に、R<SP>2</SP> およびR<SP>3</SP> は一緒になって式-O-CH<SB>2</SB> -O- (a-1)、-O-CH<SB>2</SB> -CH<SB>2</SB> -O- (a-2)、-O-CH=CH- (a-3)、-O-CH<SB>2</SB> -CH<SB>2</SB> - (a-4)、-O-CH<SB>2</SB> -CH<SB>2</SB> -CH<SB>2</SB> - (a-5)、もしくは-CH=CH-CH=CH- (a-6)の二価基を形成してもよく;R<SP>4</SP> およびR<SP>5</SP> はそれぞれ独立して水素、Ar<SP>1</SP> 、C<SB>1-6</SB> アルキル、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシC<SB>1-6</SB> アルキル、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシ、C<SB>1-6</SB> アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシカルボニル、C<SB>1-6</SB> アルキルS(O)C<SB>1-6</SB> アルキルもしくはC<SB>1-6</SB> アルキルS(O)<SB>2</SB> C<SB>1-6</SB> アルキルであり;R<SP>6</SP> およびR<SP>7</SP> はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、C<SB>1-6</SB> アルキル、C<SB>1-</SB><SB>6</SB> アルキルオキシもしくはAr<SP>2</SP> オキシであり;R<SP>8</SP> は水素、C<SB>1-6</SB> アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシカルボニル、C<SB>1-6</SB> アルキルカルボニルC<SB>1-6</SB> アルキル、シアノC<SB>1-6</SB> アルキル、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシカルボニルC<SB>1-6</SB> アルキル、ヒドロキシカルボニルC<SB>1-6</SB> アルキル、ヒドロキシC<SB>1-6</SB> アルキル、アミノC<SB>1-6</SB> アルキル、モノ-もしくはジ(C<SB>1-6</SB> アルキル)アミノC<SB>1-6</SB> アルキル、ハロC<SB>1-6</SB> アルキル、C<SB></SB><SB>1-6</SB> アルキルオキシC<SB>1-6</SB> アルキル、アミノカルボニルC<SB>1-6</SB> アルキル、Ar<SP>1</SP> 、Ar<SP>2</SP> C<SB>1-6</SB> アルキルオキシC<SB>1-6</SB> アルキル、C<SB>1-6</SB> アルキルチオC<SB>1-6</SB> アルキルであり;R<SP>10</SP>は水素、C<SB>1-6</SB> アルキル、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシもしくはハロであり;R<SP>11</SP>は水素もしくはC<SB>1-6</SB> アルキルであり;Ar<SP>1</SP> はフェニルまたはC<SB>1-6</SB> アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり;Ar<SP>2</SP> はフェニルまたはC<SB>1-6</SB> アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである〕【化3】それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体〔式中、点線は任意の結合を表し;Xは酸素もしくは硫黄であり;-A-は式-CH=CH- (a-1)、-CH<SB>2</SB> -CH<SB>2</SB> - (a-2)、-CH<SB>2</SB> -CH<SB>2</SB> -CH<SB>2</SB> - (a-3)、-CH<SB>2</SB> -O- (a-4)、-CH<SB>2</SB> -CH<SB>2</SB> -O- (a-5)、-CH<SB>2</SB> -S- (a-6)、-CH<SB>2</SB> -CH<SB>2</SB> -S- (a-7)、-CH=N- (a-8)、-N=N- (a-9)、もしくは-CO-NH- (a-10)の二価基であり、ここで場合によっては1個の水素原子はC<SB>1-4</SB> アルキルもしくはAr<SP>1</SP> により置換されてもよく;R<SP>1</SP> およびR<SP>2</SP> は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C<SB>1-6</SB> アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、C<SB>2-6</SB> アルケニル、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシ、ヒドロキシC<SB>1-6</SB> アルキルオキシ、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシC<SB>1-6</SB> アルキルオキシ、C<SB>1-6</SB> アルキルオキシカルボニル、アミノC<SB>1-6</SB> アルキルオキシ、モノ-もしくはジ(C<SB>1-6</SB> アルキル)アミノC<SB>1-6</SB> アルキルオキシ、Ar<SP>2</SP> 、Ar<SP>2</SP> -C<SB>1-6</SB> アルキル、Ar<SP>2</SP> -オキシ、Ar<SP>2</SP> -C<SB>1-6</SB> アルキルオキシであり;または隣接する位置にある場合に、R<SP>1</SP> およびR<SP>2</SP> は一緒になって式-O-CH<SB>2</SB> -O- (b-1)、-O-CH<SB>2</SB> -CH<SB>2</SB> -O- (b-2)、-O-CH=CH- (b-3)、-O-CH<SB>2</SB> -CH<SB>2</SB> - (b-4)、-O-CH<SB>2</SB> -CH<SB>2</SB> -CH<SB>2</SB> - (b-5)、もしくは-CH=CH-CH=CH- (b-6)の二価基を形成してもよく;R<SP>3</SP> およびR<SP・・・
IPC (5件)：
A61K 45/00
, A61K 31/437
, A61K 31/4704
, A61K 31/517
, A61P 35/00
A61K 45/00
, A61K 31/437
, A61K 31/4704
, A61K 31/517
, A61P 35/00
4C084AA19
, 4C084AA20
, 4C084MA02
, 4C084MA52
, 4C084MA55
, 4C084NA05
, 4C084ZB261
, 4C084ZC201
, 4C086AA01
, 4C086AA02
, 4C086BC29
, 4C086BC46
, 4C086CB05
, 4C086MA02
, 4C086MA52
, 4C086MA55
, 4C086NA05
, 4C086ZB26
, 4C086ZC20
