感覚神経向性化合物を使用する難聴の予防及び治療法 | 特許情報

【要約】本発明は、特定の構造を有する感覚神経向性化合物を投与することによる、蝸牛有毛細胞やらせん神経節の損傷または変性を予防および/あるいは治療する方法に関する。本発明は、特に前庭疾病や耳鳴などの感音性聴覚障害の治療方法に関する。

感音難聴を予防又は治療する方法であって、式(I’):【化1】[式中、 A’は、水素、C1若しくはC2アルキル、又はベンジルであり、 B’は、C1-4の直鎖若しくは分枝鎖アルキル、ベンジル、又はシクロヘキサメチルであり、又は A’とB’は、それらが結合している原子と一緒になって、更に1つ以上のO、C(R1)2、S(O)p、NR1若しくはNR5原子を含む5〜7員で飽和、不飽和若しくは芳香族の複素環式又は炭素環式環を形成し、 Vは、CH、S、又はNであり、 Gは、【化2】であり、各R1は独立して、水素、C1-9の直鎖若しくは分枝鎖アルキル、C2-9の直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル若しくはアルキニル、C3-9シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、カルボン酸、カルボン酸アイソステア、N(R4)n、Ar1、Ar4又はK-Lであり、その際、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキニル、アルケニル、Ar1又はAr4は、場合により、2-フリル、2-チエニル、ピリジル、フェニル、C3-6シクロアルキル{ここで、前記フリル、チエニル、ピリジル、フェニル又はシクロアルキル基は、場合により、C1-4アルコキシ、(Ar1)n、ハロ、ハロ-C1-6-アルキル、カルボニル、チオカルボニル、C1-6チオエステル、シアノ、イミノ、COOR6(ここで、R6はC1-9で直鎖又は分枝鎖のアルキル又はアルケニルである)、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1-6アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、C1-6アルキルアリールオキシ、C1-6アリールオキシ、アリール-(C1-6)-アルキルオキシ、フェノキシ、ベンゾイルオキシ、チオ-(C1-6)-アルキル、C1-6-アルキルチオ、スルフヒドリル、スルホニル、アミノ、(C1-6)-モノ若しくはジ-アルキルアミノ、アミノ-(C1-6)-アルキル、アミノカルボキシ、C3-8シクロアルキル、C1-6で直鎖若しくは分枝鎖のアルキル、場合により(Ar1)n、C3-8シクロアルキル、C1-6で直鎖若しくは分枝鎖のアルキル、C3-8シクロアルキルで置換されたC2-6で直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルで置換されていてもよいC2-6で直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル、C3-8シクロアルキルで置換されていてもよい}、及びAr2より成る群の中から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、但し、アルキル又はアルケニル基の炭素原子は場合によりO、NR5又はS(O)pで置き換えられていてもよく、又は、 R1は、式【化3】の残基であり、R3は、場合によりC3-8シクロアルキル又はAr1で置換されていてもよいC1-9で直鎖又は分枝鎖のアルキルであり、X2は、O又はNR6であり、R6は水素、C1-6で直鎖又は分枝鎖のアルキル及びC2-6で直鎖又は分枝鎖のアルケニルより成る群の中から選択され、R4は、フェニル、ベンジル、C1-5で直鎖又は分枝鎖のアルキル、C2-5で直鎖又は分枝鎖のアルケニル、フェニルで置換されたC1-5で直鎖又は分枝鎖のアルキル、及びフェニルで置換されたC2-5で直鎖又は分枝鎖のアルケニルより成る群の中から選択され、 R2は、C1-9で直鎖若しくは分枝鎖のアルキル、C2-9で直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル、C3-8シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル又はAr1であり、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、又はシクロアルケニルは、場合により、C1-6で直鎖又は分枝鎖のアルキル、C2-6で直鎖又は分枝鎖のアルケニル、C3-8シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、(Ar1)n及びヒドロキシより成る群の中から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、又は、 R2は水素又はPであり、Yは酸素又はCH-Pであり、但し、R2が水素の場合YはCH-Pであり、Yが酸素の場合R2はPであり、 Pは、水素、O-(C1-4直鎖若しくは分枝鎖アルキル)、O-(C2-4直鎖若しくは分枝鎖アルケニル)、C1-6で直鎖若しくは分枝鎖のアルキル、C2-6で直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル、C5-7シクロアルキル、C1-4直鎖若しくは分枝鎖アルキル若しくはC2-4直鎖若しくは分枝鎖アルケニルで置換されたC5-7シクロアルケニル、(C1-4アルキル若しくはC2-4アルケニル)-Ar5、又はAr5であり、 Ar1又はAr2は、独立して、脂環式又は芳香族で単環式、二環式又は三環式の炭素環式又は複素環式環であり、この環は場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1-6で直鎖又は分枝鎖のアルキル、C2-6で直鎖又は分枝鎖のアルケニル、C3-8シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ及びアミノより成る群の中から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、個々の環は5〜8員環であり、複素環式環はO、N及びSより成る群の中から独立に選択される1〜6個のヘテロ原子を含有しており、芳香族又は第三級アルキルアミンは場合により対応するN-オキシドに酸化されていてもよく、 mは0又は1であり、 nは1又は2であり、 pは0、1又は2であり、 tは0、1、2、3又は4であり、 XはO、CH2又はSであり、 W及びYは独立してO、S、CH2又はH2であり、 ZはC(R1)2、O、S、直接結合又はNR1であり、又は、Z-R1は【化4】であり、 C及びDは、独立して、水素、Ar4、Ar1、C1-6で直鎖若しくは分枝鎖のアルキル又はC2-6で直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルであり、前記アルキル又はアルケニルは、場合により、C3-8シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、Ar1及びAr4より成る群の中から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル又はシクロアルケニルは、場合により、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、C1-6エステル、C1-6チオエステル、C1-6アルコキシ、C1-6アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、C1-6アルキルアミノ、アミノ-(C1-6)アルキル、スルフヒドリル、チオ-(C1-6)アルキル又はスルホニルで置換されていてもよく、前記アルキル又はアルケニルの炭素原子は、場合により1つ以上の位置で酸素で置換されてカルボニルを形成していてもよく、又は、前記アルキル又はアルケニルの炭素原子は、場合によりO、NR5又は(SO)pで置き換えられていてもよく、 C’及びD’は、独立して、水素、Ar5、C1-6で直鎖若しくは分枝鎖のアルキル、C2-6で直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル又は【化5】であり、前記アルキル又はアルケニルは、場合により、C5-7シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル又はAr5で置換されていてもよく、前記アルキル又はアルケニルの炭素原子は1つ又は2つが、酸素、イオウ、SO及びSO2より成る群の中から独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子で化学的に可能な置換パターンで置換されていてもよく、Qは水素、C1-6で直鎖若しくは分枝鎖のアルキル又はC2-6で直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルであり、Tは3位及び4位が水素、ヒドロキシ、O-(C1-4アルキル)、O-(C2-4アルケニル)及びカルボニルより成る群の中から独立に選択される置換基で置換されたAr5又はC5-7シクロアルキルであり、 JはO、NR1、S又は(CR1)2であり、 Kは直接結合、C1-6で直鎖若しくは分枝鎖のアルキル又はC2-6で直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルであり、前記アルキル又はアルケニルは、場合により、C1-6で直鎖若しくは分枝鎖のアルキル、C2-6で直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル、C3-8シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素及びAr3より成る群の中から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はAr3は、場合により、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、ヒドロキシ又はカルボニル酸素で置換されていてもよく、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はAr3の炭素原子は、場合により、O、NR’’’又はS(O)pで置き換えられていてもよく、 K’は直接結合、C1-6で直鎖若しくは分枝鎖のアルキル又はC2-6で直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルであり、前記アルキル又はアルケニルの炭素原子は、場合により、1つ以上の位置がアミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、スルホニル、又はカルボニルを形成する酸素で置換されていてもよく、又は、前記アルキル又はアルケニルの炭素原子は場合によりO、NR5又はS(O)pで置き換えられていてもよく、 K′′はC(R1)2、O、S、直接結合又はNR1であり、 R’’’は、水素、C1-4で直鎖若しくは分枝鎖のアルキル、C3-4で直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル若しくはアルキニル、及びC1-4の橋架けアルキル(この橋架けは、窒素と、前記ヘテロ原子を含有する前記アルキル又はアルケニル鎖の炭素原子との間で形成されて、場合によりAr3基と縮合していてもよい環を形成する)より成る群の中から選択され、 Lは、芳香族アミン又は対応するN-オキシドに酸化された第三級アミンであり、前記芳香族アミンはピリジル、ピリミジル、キノリニル及びイソキノリニルより成る群の中から選択され、前記芳香族アミンは、場合により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1-6で直鎖若しくは分枝鎖のアルキル、C2-6で直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケノキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ及びアミノより成る群の中から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、前記第三級アミンはNRxRyRzであり、Rx、Ry及びRzはC1-6で直鎖又は分枝鎖のアルキル及びC2-6で直鎖又は分枝鎖のアルケニルより成る群の中から独立に選択され、前記アルキル又はアルケニルは、場合により、C1-6で直鎖若しくは分枝鎖のアルキル、C2-6で直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル、C3-8シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素及びAr3より成る群の中から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はAr3は、場合により、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、ヒドロキシ又はカルボニル酸素で置換されていてもよく、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はAr3の炭素原子は、場合により、O、NR’又はS(O)pで置き換えられていてもよく、 L’は直接結合、C1-6で直鎖若しくは分枝鎖のアルキル又はC2-6で直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルであり、前記アルキル又はアルケニルの炭素原子は場合により1つ以上の位置がアミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、スルホニル、又はカルボニルを形成する酸素で置換されていてもよく、又は、前記アルキル又はアルケニルの炭素原子は場合によりO、NR5又はS(O)pで置き換えられていてもよく、 Ar3は、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリニル及びイソキノリニルより成る群の中から選択され、又は、 Ar4は脂環式又は芳香族で単環式、二環式又は三環式の炭素環式又は複素環式環であり、この環は場合によりアルキルアミノ、アミド、アミノ、アミノアルキル、アゾ、ベンジルオキシ、C1-9で直鎖又は分枝鎖のアルキル、C1-9アルコキシ、C2-9アルケニルオキシ、C2-9で直鎖又は分枝鎖のアルケニル、C3-8シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ジアゾ、エステル、ホルマニリド、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、イミノ、イソシアノ、イソニトリロ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、フェノキシ、スルフヒドリル、スルホニルスルホキシ、チオ、チオアルキル、チオカルボニル、チオシアノ、チオエステル、チオホルムアミド、トリフルオロメチル、並びにカルボン酸及び複素環式残基より成る群の中から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、個々の脂環式又は芳香環は5〜8員環であり、前記複素環式環はO、N及びSより成る群の中から独立に選択される1〜6個のヘテロ原子を含有しており、芳香族又は第三級アルキルアミンは場合により対応するN-オキシドに酸化されていてもよく、 Ar5は、1-ナフチル、2-ナフチル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、及びフェニル、単環式及び二環式複素環系より成る群の中から選択され、この単環式及び二環式複素環系は、個々の環の大きさが5員叉は員であり、一方叉は両方の環が酸素、窒素及びイオウより成る群の中から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しており、Ar5は、場合により、水素、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ニトロ、CF3、トリフルオロメトキシ、C1-6で直鎖又は分枝鎖のアルキル、C2-6で直鎖又は分枝鎖のアルケニル、O-(C1-4直鎖又は分枝鎖アルキル)、O-(C2-4直鎖又は分枝鎖アルケニル)、O-ベンジル、O-フェニル、アミノ、1,2-メチレンジオキシ、カルボニル、及びフェニルより成る群の中から独立に選択される1〜3個の置換基を含有していてもよく、 R5は水素、C1-6で直鎖若しくは分枝鎖のアルキル、C3-6で直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル若しくはアルキニル、及びC1-4の橋架けアルキル(この橋架けは、窒素と、前記ヘテロ原子を含有する前記アルキル又はアルケニル鎖の炭素原子との間で形成されて、場合によりAr4又はAr1基と縮合していてもよい環を形成する)より成る群の中から選択され、 UはO又はNのいずれかであるが、UがOであるとき、R’は孤立電子対であり、R′′は、Ar4、C3-8シクロアルキル、C1-9で直鎖若しくは分枝鎖のアルキル及びC2-9で直鎖若しく・・・

C07D207/16 , A61K 31/40 , A61K 31/4025 , A61K 31/404 , A61K 31/4155 , A61K 31/42 , A61K 31/421 , A61K 31/4245 , A61K 31/426 , A61K 31/427 , A61K 31/433 , A61K 31/4353 , A61K 31/436 , A61K 31/443 , A61K 31/4436 , A61K 31/444 , A61K 31/445 , A61K 31/504 , A61K 31/535 , A61K 31/54 , A61K 31/55 , A61P 27/00 , A61P 27/16 , A61P 43/00 111 , C07D211/60 , C07D223/04 , C07D223/06 , C07D263/04 , C07D265/06 , C07D277/26 , C07D277/34 , C07D277/56 , C07D279/06 , C07D279/12 , C07D401/06 , C07D401/12 , C07D403/06 , C07D405/06 , C07D409/06 , C07D413/06 , C07D417/06 , C07D487/00 , C07D498/04 116 , C07D498/18 , C07D498/22

4C033AB06 , 4C033AB09 , 4C033AD01 , 4C034DB02 , 4C036AA06 , 4C036AA09 , 4C036AA20 , 4C050AA01 , 4C050BB07 , 4C050CC12 , 4C050EE04 , 4C050FF02 , 4C050FF04 , 4C050GG03 , 4C050HH01 , 4C054AA02 , 4C054BB10 , 4C054CC08 , 4C054CC09 , 4C054DD03 , 4C054DD19 , 4C054DD31 , 4C054DD32 , 4C054DD33 , 4C054DD34 , 4C054EE01 , 4C054FF01 , 4C056AA01 , 4C056AA02 , 4C056AB01 , 4C056AC02 , 4C056AD01 , 4C056AE01 , 4C056BA10 , 4C056BB01 , 4C056BC09 , 4C056DA05 , 4C056DB01 , 4C056DC08 , 4C063AA01 , 4C063BB04 , 4C063BB08 , 4C063CC06 , 4C063CC12 , 4C063CC41 , 4C063CC47 , 4C063CC51 , 4C063CC58 , 4C063CC62 , 4C063CC67 , 4C063CC78 , 4C063CC92 , 4C063DD03 , 4C063DD10 , 4C063DD19 , 4C063DD23 , 4C063DD41 , 4C063DD42 , 4C063DD47 , 4C063DD51 , 4C063DD52 , 4C063DD62 , 4C063EE01 , 4C069AA05 , 4C069AA17 , 4C069AA23 , 4C069BB22 , 4C069BC18 , 4C069BD03 , 4C069BD08 , 4C072AA01 , 4C072AA03 , 4C072AA06 , 4C072BB02 , 4C072BB03 , 4C072BB04 , 4C072BB06 , 4C072CC01 , 4C072CC12 , 4C072EE09 , 4C072FF07 , 4C072FF15 , 4C072FF16 , 4C072GG07 , 4C072HH01 , 4C072HH07 , 4C086AA01 , 4C086AA02 , 4C086AA03 , 4C086BC07 , 4C086BC13 , 4C086BC17 , 4C086BC21 , 4C086BC31 , 4C086BC36 , 4C086BC38 , 4C086BC60 , 4C086BC62 , 4C086BC67 , 4C086BC69 , 4C086BC71 , 4C086BC72 , 4C086BC73 , 4C086BC82 , 4C086BC85 , 4C086BC87 , 4C086BC88 , 4C086CB14 , 4C086CB22 , 4C086GA02 , 4C086GA04 , 4C086GA07 , 4C086GA10 , 4C086MA01 , 4C086MA04 , 4C086NA14 , 4C086ZA34 , 4C086ZC20