尿素誘導体とACAT阻害剤としての用途 | 特許情報 | J-GLOBAL 科学技術総合リンクセンター

【要約】医薬として有用な式[式中、R1は式(式中、R4は適当な置換基を有していてもよいアリールなどであり、Yは結合、低級アルキレン、-O-などである)の基などであり、R2は低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキルなどであり、R3は適当な置換基を有していてもよいアリールなどであり、nは0または1である]の尿素誘導体およびそれらの医薬として許容しうる塩。

[請求項1] 式の化合物およびその医薬として許容しうる塩。式中、R1は式(式中、R4は1個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールまたは1個以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基であり、-SO2NHCO-または-CONHSO2-である)の基、または、各々に1個以上の適当な置換基を有していてもよいチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、チエニル、フリル、イソオキサゾリルまたはクロマニルであり、 R2は低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、シクロアルキル、1個以上の適当な置換基を有していてもよいアル低級アルキル、複素環基または複素環低級アルキルであり、 R3は1個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールまたは1個以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基であり、 nは0または1である。[請求項2] 請求項1の化合物であって、 R1が式(式中、R4は、ハロゲン、低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ、保護されたアミノ、シアノ、モノ(またはジまたはトリ)アル低級アルキルを有していてもよい複素環基、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシおよびモノ(またはジまたはトリ)ハロ低級アルキルからなる群から選ばれた1〜3個の置換基を有していてもよいフェニル;または、各々に、低級アルキル、モノ(またはジまたはトリ)アル低級アルキルおよびオキソからなる群から選ばれた1〜3個の置換基を有していてもよいチエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピロリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニルまたはメチレンジオキシフェニルであり;-SO2NHCO-または-CONHSO2-である)の基、または、各々に、低級アルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フェニル、ハロフェニル、フェニルチオおよびピロリルからなる群から選ばれた1〜5個の置換基を有していてもよいチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、チエニル、フリル、イソオキサゾリルまたはクロマニルであり、 R2が低級アルキル;低級アルコキシ低級アルキル;シクロC3〜C7アルキル;ハロゲン、低級アルコキシおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選ばれた1〜3個の置換基を有していてもよいフェニル低級アルキル;テトラヒドロピラニル;またはフリル低級アルキルであり、 R3が、低級アルキルおよびハロゲンからなる群から選ばれた1〜3個の置換基を有していてもよいフェニル;各々に、低級アルキル、低級アルキルチオ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルスルフィニルおよび低級アルキルスルホニルからなる群から選ばれた1〜3個の置換基を有していてもよいピリジルまたはピリミジニルである化合物。[請求項3] 請求項2の化合物であって、 R1が式(式中、R4は、ハロゲン、低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、モノ(またはジまたはトリ)フェニル低級アルキルを有していてもよいテトラゾリル、ヒドロキシ、低級アルコキシ低級アルコキシおよびモノ(またはジまたはトリ)ハロ低級アルキルからなる群から選ばれた1〜3個の置換基を有していてもよいフェニル、または、各々に、低級アルキル、フェニル低級アルキル、トリフェニル低級アルキルおよびオキソからなる群から選ばれた1または2個の置換基を有していてもよいチエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピロリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニルまたはメチレンジオキシフェニルであり、-SO2NHCO-または-CONHSO2-である)の基、または、各々に、低級アルキル、ヒドロキシ、アシルオキシ、フェニル、ハロフェニル、フェニルチオおよびピロリルからなる群から選ばれた1〜5個の置換基を有していてもよいチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、チエニル、フリル、イソオキサゾリルまたはクロマニルであり、 R2が低級アルキル;低級アルコキシ低級アルキル;シクロC3〜C7アルキル;ハロゲン、低級アルコキシおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選ばれた1または2個の置換基を有していてもよいフェニル低級アルキル;テトラヒドロピラニル;またはフリル低級アルキルであり、 R3が、低級アルキルおよびハロゲンからなる群から選ばれた2または3個の置換基を有していてもよいフェニル;各々に、低級アルキル、低級アルキルチオ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルスルフィニルおよび低級アルキルスルホニルからなる群から選ばれた2または3個の置換基を有していてもよいピリジルまたはピリミジニルである化合物。[請求項4] 請求項3の化合物であって、 R1が式(式中、R4はフェニル;ハロフェニル;低級アルキルフェニル;ジ低級アルキルアミノフェニル;低級アルキルスルホニルアミノフェニル;シアノフェニル;テトラゾリルフェニル;(トリフェニル低級アルキルテトラゾリル)フェニル;トリハロ低級アルキルフェニル;2個の低級アルキルとヒドロキシとを有するフェニル;2個の低級アルキルと低級アルコキシ低級アルコキシとを有するフェニル;チエニル;低級アルキルまたはトリフェニル低級アルキルを有していてもよいピラゾリル;イミダゾリル;低級アルキルおよびフェニル低級アルキルからなる群から選ばれた1または2個の置換基を有していてもよいトリアゾリル;ピリジル;ピロリル;低級アルキルまたはトリフェニル低級アルキルを有していてもよいテトラゾリル;オキサゾリル;低級アルキルチアゾリル;低級アルキルオキサジアゾリル;低級アルキルピペラジニル;ジオキソチアゾリジニル;またはメチレンジオキシフェニルであり、-SO2NHCO-または-CONHSO2-である)の基;ハロフェニルチアゾリル;フェニルイミダゾリル;フェニルピラゾリル;フェニルピリジル;フェニルチオピリジル;ピロリルピリジル;フェニルチエニル;フェニルフリル;フェニルイソオキサゾリル;または、4個の低級アルキルとヒドロキシとを有するクロマニルであり、 R2が低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、シクロC3〜C7アルキル、フェニル低級アルキル、ハロフェニル低級アルキル、低級アルコキシフェニル低級アルキル、ジ低級アルキルアミノフェニル低級アルキル、テトラヒドロピラニルまたはフリル低級アルキルであり、 R3が、2個の低級アルキルチオと低級アルキルとを有するピリジル;ハロゲン、低級アルキルおよび低級アルキルチオを有するピリジル;トリ低級アルキルピリジル;2個の低級アルコキシと低級アルキルとを有するピリジル;低級アルコキシ、低級アルキルチオおよび低級アルキルを有するピリジル;2個の低級アルキルスルフィニルと低級アルキルとを有するピリジル;2個の低級アルキルスルホニルと低級アルキルとを有するピリジル;低級アルキルチオ、低級アルコキシおよび低級アルキルを有するピリジル;低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルおよび低級アルキルを有するピリジル;低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニルおよび低級アルキルを有するピリジル;2個のハロゲンと低級アルキルとを有するピリジル;ジ低級アルコキシピリミジニル;または、2個の低級アルキルチオと低級アルキルとを有するピリミジニルである化合物。[請求項5] 請求項4の化合物であって、 R1が式(式中、R4はフェニルまたはハロフェニルであり、Yは-O-である)の基であり、 R2がシクロC3〜C7アルキルまたはフェニル低級アルキルであり、 R3が、2個の低級アルキルチオと低級アルキルとを有するフェニル;トリ低級アルキルピリジル;2個のハロゲンと低級アルキルとを有するピリジル;ハロゲン、低級アルキルおよび低級アルキルチオを有するピリジル;低級アルキルチオ、低級アルコキシおよび低級アルキルを有するピリジル;低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニルおよび低級アルキルを有するピリジル;2個の低級アルキルスルホニルと低級アルキルとを有するピリジル;または、2個の低級アルキルチオと低級アルキルとを有するピリミジニルであり、 nが1である化合物。[請求項6] 請求項5の化合物であって、 R1が式(式中、R4はハロフェニルであり、Yは-O-である)の基であり、 R2がシクロC3〜C7アルキルであり、 R3がトリ低級アルキルピリジル;または、2個の低級アルキルスルホニルと低級アルキルとを有するピリジルである化合物。[請求項7] 請求項4の化合物であって、 R1が式(式中、R4はピラゾリルであり、Yは結合である)の基であり、 R2がフェニル低級アルキル、低級アルコキシフェニル低級アルキル、ハロフェニル低級アルキル、ジ低級アルキルアミノフェニル低級アルキルまたはシクロC3〜C7アルキルであり、 R3が、2個の低級アルキルチオと低級アルキルとを有するピリジル;ハロゲン、低級アルキルおよび低級アルキルチオを有するピリジル;または、2個の低級アルキルチオと低級アルキルとを有するピリミジニルである化合物。[請求項8] 請求項7の化合物であって、 R1が式(式中、R4はピラゾリルであり、Yは結合である)の基であり、 R2がフェニル低級アルキルであり、 R3が、2個の低級アルキルチオと低級アルキルとを有するピリジルである化合物。[請求項9] 式[式中、R1は式(式中、R4は1個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールまたは1個以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基であり、-SO2NHCO-または-CONHSO2-である)の基、または、各々に1個以上の適当な置換基を有していてもよいチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、チエニル、フリル、イソオキサゾリルまたはクロマニルであり、 R2は低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、シクロアルキル、1個以上の適当な置換基を有していてもよいアル低級アルキル、複素環基または複素環低級アルキルであり、 R3は1個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールまたは1個以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基であり、 nは0または1である]の化合物またはその塩の製造法であって、(1) 式(式中、R1、R2およびnは各々上に定義した通りである)の化合物またはその塩を、式 O=C=N-R3(式中、R3は上に定義した通りである)の化合物またはその塩と反応させて、式(式中、R1、R2、R3およびnは各々上に定義した通りである)の化合物またはその塩を生成させるか、(2) 式(式中、R1、R2およびnは各々上に定義した通りである)の化合物またはその塩と、式 H2N-R3(式中、R3は上に定義した通りである)の化合物またはその塩とを、ウレイド基形成反応に付して、式(式中、R1、R2、R3およびnは各々上に定義した通りである)の化合物またはその塩を生成させるか、(3) 式(式中、R1、R2およびnは各々上に定義した通りであり、R3aは、2個の低級アルキルチオと低級アルキルとを有するピリジルである)の化合物またはその塩を、酸化反応に付して、式(式中、R1、R2およびnは各々上に定義した通りであり、R3bは、2個の低級アルキルスルホニルと低級アルキルとを有するピリジル;2個の低級アルキルスルフィニルと低級アルキルとを有するピリジル;または、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニルおよび低級アルキルを有するピリジルである)の化合物またはその塩を生成させることを特徴とする前記の製造法。[請求項10] 請求項1の化合物を有効成分として、これを、製薬上許容しうる実質的に無毒性の担体または賦形剤と共に含有する医薬組成物。[請求項11] 医薬として使用するための請求項1の化合物。[請求項12] 請求項1の化合物の有効量をヒトまたは動物に投与することを特徴とする高コレステロール血症、高脂質血症、アテローム性動脈硬化症またはこれらが惹起する疾患の治療および/または予防方法。[請求項13] ヒトまたは動物における高コレステロール血症、高脂質血症、アテローム性動脈硬化症またはこれらが惹起する疾患を治療および/または予防するための医薬の製造への請求項1の化合物の使用。

C07C275/28 , A61K 31/17 , A61K 31/18 , A61K 31/34 , A61K 31/35 , A61K 31/36 , A61K 31/38 , A61K 31/395 , A61K 31/40 , A61K 31/415 , A61K 31/42 , A61K 31/425 , A61K 31/44 ADN , A61K 31/445 , A61K 31/495 , A61K 31/505 ABX , A61K 31/54 , C07C275/26 , C07C311/08 , C07C311/21 , C07C311/51 , C07C323/44 , C07D207/325 , C07D211/14 , C07D213/40 , C07D213/70 , C07D213/74 , C07D213/81 , C07D231/12 , C07D233/61 102 , C07D257/04 , C07D261/08 , C07D263/32 , C07D277/34 , C07D295/12 , C07D311/58 , C07D317/58 , C07D333/16 , C07D401/12 231 , C07D401/12 233 , C07D401/12 257 , C07D403/12 231 , C07D405/12 213 , C07D417/12 213

C07C275/28 , A61K 31/17 , A61K 31/18 , A61K 31/34 , A61K 31/35 , A61K 31/36 , A61K 31/38 , A61K 31/395 , A61K 31/40 , A61K 31/415 , A61K 31/42 , A61K 31/425 , A61K 31/44 ADN , A61K 31/445 , A61K 31/495 , A61K 31/505 ABX , A61K 31/54 , C07C275/26 , C07C311/08 , C07C311/21 , C07C311/51 , C07C323/44 , C07D207/325 , C07D211/14 , C07D213/40 , C07D213/70 , C07D213/74 , C07D213/81 , C07D231/12 C , C07D233/61 102 , C07D257/04 E , C07D261/08 , C07D263/32 , C07D277/34 , C07D295/12 A , C07D311/58 , C07D317/58 , C07D333/16 , C07D401/12 231 , C07D401/12 233 , C07D401/12 257 , C07D403/12 231 , C07D405/12 213 , C07D417/12 213