VLA-4が介在する白血球接着を阻害するスルホニル化ジペプチド化合物

発明者： , , , , , , ,
出願人/特許権者： ,
代理人 (1件)：志賀正武 (外7名)
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願2000-505192
公開番号（公開出願番号）：特表2001-512139
出願日： 1998年07月31日
公開日（公表日）： 2001年08月21日
要約：

【要約】VLA-4に結合する化合物が開示される。これらの化合物のあるものは白血球の接着、特にVLA-4が介在する白血球接着を阻害する。そのような化合物は例えば人間等の哺乳類患者において、喘息、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、AIDS痴呆、糖尿病、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、組織移植、腫瘍転移及び心筋虚血等の炎症性疾患の治療に有用である。この化合物は多発性硬化症等の炎症性脳疾患の治療にも投与することができる。

請求項（抜粋）：

式I【化1】[R<SP>1</SP>はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、複素アリール及び置換複素アリールからなる群から選択され; R<SP>2</SP>は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、複素アリール及び置換複素アリールからなる群から選択され、かつ、R<SP>1</SP>及びR<SP>2</SP>は一緒になってR<SP>2</SP>に結合した窒素原子及びR<SP>1</SP>に結合したSO<SB>2</SB>基と共に複素環又は置換複素環基を形成することができ; R<SP>3</SP>は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素アリール、置換複素アリール、複素環及び置換複素環からなる群から選択され、R<SP>2</SP>及びR<SP>3</SP>は一緒になってR<SP>2</SP>に結合した窒素原子及びR<SP>3</SP>に結合した炭素原子と共に飽和複素環基又は飽和置換複素環基(但し、一置換の場合は前記飽和置換複素環基上の置換基はカルボキシルでない)を形成することができ; Arはアリール、置換アリール、複素アリール又は置換複素アリールであり; xは1〜4の整数であり; Qは-C(X)NR<SP>7</SP>-(R<SP>7</SP>は水素及びアルキルからなる群から選択され、ここで、Xは酸素又は硫黄からなる群から選択される)であり; R<SP>5</SP>は-CH<SB>2</SB>X〔Xは、水素、ヒドロキシル、アシルアミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールオキシアリール、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル-置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキシル-置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル-置換アリール、カルボキシル複素アリール、カルボキシル-置換複素アリール、カルボキシル複素環、カルボキシル-置換複素環、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールオキシアリール、置換シクロアルキル、複素アリール、置換複素アリール、複素環及び置換複素環からなる群から選択されるが、但し、 A. R<SP>5</SP>は、R<SP>2</SP>及びR<SP>3</SP>が一緒になってR<SP>2</SP>に結合した窒素原子及びR<SP>3</SP>に結合した炭素原子と共に飽和複素環基又は飽和置換複素環基を形成する場合は、-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-アリール及び-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-複素アリール(nは1〜4に等しい整数)からなる群からは選択されず; B. R<SP>5</SP>は-(CH<SB>2</SB>)<SB>x</SB>-Ar-R<SP>5'</SP>(ここで、R<SP>5'</SP>は-O-Z-NR<SP>8</SP>R<SP>8'</SP>又は-O-Z-R<SP>12</SP>であり、ここで、R<SP>8</SP>及びR<SP>8'</SP>は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環からなる群から独立して選択され、また、R<SP>8</SP>及びR<SP>8'</SP>は結合して複素環又は置換複素環を形成し、並びに、R<SP>12</SP>は複素環類及び置換複素環類からなる群から選択され、Zは-C(O)-及び-SO<SB>2</SB>-からなる群から選択され、Arはアリール、複素アリール、置換アリール又は置換複素アリールであり、xは1〜4の整数である)ではなく; C. R<SP>5</SP>は-(CH<SB>2</SB>)<SB>x</SB>-Ar-R<SP>5'</SP>(ここで、R<SP>5'</SP>は-NR<SP>24</SP>C(Z’)NR<SP>8</SP>R<SP>8'</SP>及び-NR<SP>24</SP>C(Z’)R<SP>13</SP>からなる群から選択され、ここでZ’は酸素、硫黄及びNR<SP>24</SP>からなる群から選択され、R<SP>24</SP>は水素、アルキル及びアリールからなる群から選択され、また、R<SP>8</SP>及びR<SP>8'</SP>は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、複素アリール及び置換複素アリールからなる群から独立して選択されるが、但し、Z’が酸素の場合はR<SP>8</SP>及びR<SP>8'</SP>の少なくとも1つは置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、モルホリノ及びチオモルホリノ以外の飽和複素環、置換複素環であり、或いは、R<SP>8</SP>及びR<SP>8'</SP>はモルホリノ又はチオモルホリノ以外の飽和複素環、飽和置換複素環又はアルコキシカルボニル置換基で置換されたアミノ基を有する飽和/不飽和複素環を形成することができ、さらに、Z’が硫黄の場合はR<SP>8</SP>及びR<SP>8'</SP>の少なくとも1つはアリール、置換アリール、複素アリール又は置換複素アリール以外の基であり、そして、R<SP>13</SP>は置換複素環類並びにモルホリノ及びチオモルホリノ以外の飽和複素環類からなる群から選択され、Arはアリール、複素アリール、置換アリール又は置換複素アリールであり、xは1〜4の整数である)ではなく; D. R<SP>5</SP>は-ALK-X(ALKはそれが結合する炭素原子にメチレン基(-CH<SB>2</SB>-)を介して結合する1〜10の炭素原子のアルキル基であり;Xは置換アルキルカルボニルアミノ、置換アルケニルカルボニルアミノ、置換アルキニルカルボニルアミノ、複素環式カルボニルアミノ、置換複素環式カルボニルアミノ、アシル、アシルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アシルアミノ、オキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル、複素アリールオキシカルボニル、置換複素アリールオキシカルボニル、複素環式オキシカルボニル、置換複素環式オキシカルボニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、飽和複素環、置換飽和複素環、置換アルコキシ、置換アルケノキシ、置換アルキノキシ、複素環式オキシ、置換複素環式オキシ、置換チオアルキル、置換チオアルケニル、置換チオアルキニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、グアニジノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-OS(O)<SB>2</SB>-アルキル、-OS(O)<SB>2</SB>-置換アルキル、-OS(O)<SB>2</SB>-シクロアルキル、-OS(O)<SB>2</SB>-置換シクロアルキル、-OS(O)<SB>2</SB>-アリール、-OS(O)<SB>2</SB>-置換アリール、-OS(O)<SB>2</SB>-複素アリール、-OS(O)<SB></SB><SB>2</SB>-置換複素アリール、-OS(O)<SB>2</SB>-複素環、-OS(O)<SB>2</SB>-置換複素環、-OSO<SB>2</SB>-NRR、-NRS(O)<SB>2</SB>-アルキル、-NRS(O)<SB>2</SB>-置換アルキル、-NRS(O)<SB>2</SB>-シクロアルキル、-NRS(O)<SB>2</SB>-置換シクロアルキル、-NRS(O)<SB>2</SB>-アリール、-NRS(O)<SB>2</SB>-置換アリール、-NRS(O)<SB>2</SB>-複素アリール、-NRS(O)<SB>2</SB>-置換複素アリール、-NRS(O)<SB>2</SB>-複素環、-NRS(O)<SB>2</SB>-置換複素環、-NRS(O)<SB>2</SB>-NR-アルキル、-NRS(O)<SB>2</SB>-NR-置換アルキル、-NRS(O)<SB>2</SB>-NR-シクロアルキル、-NRS(O)<SB>2</SB>-NR-置換シクロアルキル、-NRS(O)<SB>2</SB>-NR-アリール、-NRS(O)<SB>2</SB>-NR-置換アリール、-NRS(O)<SB>2</SB>-NR-複素アリール、-NRS(O)<SB>2</SB>-NR-置換複素アリール、-NRS(O)<SB>2</SB>-NR-複素環、-NRS(O)<SB>2</SB>-NR-置換複素環(上記においてRは水素又はアルキル)、-S(O)<SB>2</SB>-アルキル、-S(O)<SB>2</SB>-置換アルキル、-S(O)<SB>2</SB>-アリール、-S(O)<SB>2</SB>-置換アリール、-S(O)<SB>2</SB>-置換複素アリール、-S(O)<SB>2</SB>-置換複素アリール、-S(O)<SB>2</SB>-複素環、-S(O)<SB>2</SB>-置換複素環、モノ及びジ-(置換アルキル)アミノ、N,N-(アルキル,置換アルキル)アミノ、N,N-(アリール,置換アルキル)アミノ、N,N-(置換アリール,置換アルキル)アミノ、N,N-(複素アリール,置換アルキル)アミノ、N,N-(置換複素アリール,置換アルキル)アミノ、N,N-(複素環,置換アルキル)アミノ、N,N-N,N-(置換複素環,置換アルキル)アミノ、モノ及びジ-(複素環)アミノ、モノ及びジ-(置換複素環)アミノ、N,N-(アルキル,複素環)アミノ、N,N-(アルキル,置換複素環)アミノ、N,N-(アリール,複素環)アミノ、N,N-(置換アリール,複素環)アミノ、N,N-(アリール,置換複素環)アミノ、N,N-(置換アリール,置換複素環)アミノ、N,N-(複素アリール,複素環)アミノ、N,N-(複素アリール,置換複素環)アミノ、N,N-(置換複素アリール,複素環)アミノ、N,N-(置換複素アリール及び置換複素環)アミノからなる群から選択される)ではなく;そして、 E. R<SP>5</SP>は-(CH<SB>2</SB>)<SB>x</SB>-Ar-R<SP>5&qout</SP>(R<SP>5&qout</SP>は(a)置換アルキルカルボニルアミノ(但し、当該置換アルキル部分上の置換基の少なくとも1つはアルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル-置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキシル-置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシル複素アリール、カルボキシル-置換複素アリール、カルボキシル複素環、カルボキシル-置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素アリール、置換チオ複素アリール、チオ複素環、置換チオ複素環、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、複素アリールオキシ、置換複素アリールオキシ、複素環式オキシ、置換複素環式オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-OS(O)<SB>2</SB>-アルキル、-OS(O)<SB>2</SB>-置換アルキル、-OS(O)<SB>2</SB>-アリール、-OS(O)<SB>2</SB>-置換アリール、-OS(O)<SB>2</SB>-複素アリール、-OS(O)<SB>2</SB>-置換複素アリール、-OS(O)<SB></SB><SB>2</SB>-複素環、-OS(O)<SB>2</SB>-置換複素環、-OSO<SB>2</SB>-NRR、-NRS(O)<SB>2</SB>-アルキル、-NRS(O)<SB>2</SB>-置換アルキル、-NRS(O)<SB>2</SB>-アリール、-NRS(O)<SB>2</SB>-置換アリール、-NRS(O)<SB>2</SB>-複素アリール、-NRS(O)<SB>2</SB>-置換複素アリール、-NRS(O)<SB>2</SB>-複素環、-NRS(O)<SB>2</SB>-置換複素環、-NRS(O)<SB>2</SB>-NR-アルキル、-NRS(O)<SB>2</SB>-NR-置換アルキル、-NRS(O)<SB>2</SB>-NR-アリール、-NRS(O)<SB>2</SB>-NR-置換アリール、-NRS(O)<SB>2</SB>-NR-複素アリール、-NRS(O)<SB>2</SB>-NR-置換複素アリール、-NRS(O)<SB>2</SB>-NR-複素環、-NRS(O)<SB>2</SB>-NR-置換複素環、モノ及びジ-アルキルアミノ、モノ及びジ-(置換アルキル)アミノ、モノ及びジ-アリールアミノ、モノ及びジ-(置換アリール)アミノ、モノ及びジ-複素アリールアミノ、モノ及びジ-(置換複素アリール)アミノ、モノ及びジ-複素環アミノ、モノ及びジ-(置換複素環)アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素アリール、置換複素アリール、複素環及び置換複素環からなる群から選択される異なる置換基を有する非対称二置換アミン、通常のブロッキング基でブロックされたアミノ基を有する置換アルキル基、並びに、アルキル/-SO<SB>2</SB>-アルキル、-SO<SB>2</SB>-置換アルキル、-SO<SB>2</SB>-アルケニル、-SO<SB>2</SB>-置換アルケニル、-SO<SB>2</SB>-シクロアルキル、-SO<SB>2</SB>-置換シクロアルキル、-SO<SB>2</SB>-アリール、-SO<SB>2</SB>-置換アリール、-SO<SB>2</SB>-複素アリール、-SO<SB>2</SB>-置換複素アリール、-SO<SB>2</SB>-複素環、-SO<SB>2</SB>-置換複素環又は-SO<SB>2</SB>NRR(上記においてRは水素又はアルキル)で置換された置換アルキル基からなる群から選択される);(b)カルボキシル及び-COOR<SP>23</SP>(R<SP>23</SP>はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、複素アリール又は複素環)からなる群から選択される置換基でアルコキシ部分上が置換されたアルコキシアリール;(c)アリール及び複素アリール;(d)-NR’R’(各R’はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素アリール、置換複素アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環及び置換複素環からなる群から独立して選択されるが、但し、R’の少なくとも1つは置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環及び置換複素環であり、また、R’が置換アルキルの場合は置換アルキル部分上の少なくとも1つの置換基はアルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル-置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキシル-置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル-置換アリール、カルボキシル複素アリール、カルボキシル-置換複素アリール、カルボキシル複素環、カルボキシル-置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素アリール、置換チオ複素アリール、チオ複素環、置換チオ複素環、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、複素アリールオキシ、置換複素アリールオキシ、複素環式オキシ、置換複素環式オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-OS(O)<SB>2</SB>-アルキル、-OS(O)<SB>2</SB>-置換アルキル、-OS(O)<SB>2</SB>-アリール、-OS(O)<SB>2</SB>-置換アリール、-OS(O)<SB>2</SB>-複素アリール、-OS(O)<SB>2</SB>-置換複素アリール、-OS(O)<SB>2</SB>-複素環、-OS(O)<SB>2</SB>-置換複素環、-OSO<SB>2</SB>-NRR、-NRS(O)<SB>2</SB>-アルキル、-NRS(O)<SB>2</SB>-置換アルキル、-NRS(O)<SB>2</SB>-アリール、-NRS(O)<SB>2</SB>-置換アリール、-NRS(O)<SB>2</SB>-複素アリール、-NRS(O)<SB>2</SB>-置換複素アリール、-NRS(O)<SB>2</SB>-複素環、-NRS(O)<SB>2</SB>-置換複素環、-NRS(O)<SB>2</SB>-NR-アルキル、-NRS(O)<SB>2</SB>-NR-置換アルキル、-NRS(O)<SB>2</SB>-NR-アリール、-NRS(O)<SB>2</SB>-NR-置換アリール、-NRS(O)<SB>2</SB>-NR-複素アリール、-NRS(O)<SB>2</SB>-NR-置換複素アリール、-NRS(O)<SB>2</SB>-NR-複素環、-NRS(O)<SB>2</SB>-NR-置換複素環、モノ及びジ-アルキルアミノ、モノ及びジ-(置換アルキル)アミノ、モノ及びジ-アリールアミノ、モノ及びジ-(置換アリール)アミノ、モノ及びジ-複素アリールアミノ、モノ及びジ-(置換複素アリール)アミノ、モノ及びジ-複素環アミノ、モノ及びジ-(置換複素環)アミノ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素アリール、置換複素アリール、複素環及び置換複素環からなる群から選択される異なる置換基を有する非対称二置換アミン、通常のブロッキング基でブロックされたアミノ基を有する置換アルキル基、並びに、アルキル/-SO<SB></SB><SB>2</SB>-アルキル、-SO<SB>2</SB>-置換アルキル、-SO<SB>2</SB>-アルケニル、-SO<SB>2</SB>-置換アルケニル、-SO<SB>2</SB>-シクロアルキル、-SO<SB>2</SB>-置換シクロアルキル、-SO<SB>2</SB>-アリール、-SO<SB>2</SB>-置換アリール、-SO<SB>2</SB>-複素アリール、-SO<SB>2</SB>-置換複素アリール、-SO<SB>2</SB>-複素環・・・

IPC (5件)：

C07K 5/078 , A61K 38/00 , A61K 45/00 , A61P 9/00 , A61P 43/00 111

FI (5件)：

C07K 5/078 , A61K 45/00 , A61P 9/00 , A61P 43/00 111 , A61K 37/02

Fターム (44件)：

4C084AA02 , 4C084AA07 , 4C084BA01 , 4C084BA08 , 4C084BA14 , 4C084BA32 , 4C084CA59 , 4C084DC50 , 4C084MA13 , 4C084MA17 , 4C084MA22 , 4C084MA23 , 4C084MA28 , 4C084MA31 , 4C084MA35 , 4C084MA37 , 4C084MA43 , 4C084MA52 , 4C084MA59 , 4C084MA60 , 4C084MA63 , 4C084MA66 , 4C084ZA012 , 4C084ZA062 , 4C084ZA162 , 4C084ZA332 , 4C084ZA362 , 4C084ZA452 , 4C084ZA662 , 4C084ZA812 , 4C084ZA892 , 4C084ZB152 , 4C084ZB212 , 4C084ZB262 , 4C084ZC352 , 4C084ZC552 , 4H045AA10 , 4H045BA11 , 4H045BA51 , 4H045EA22 , 4H045FA44 , 4H045GA01 , 4H045GA22 , 4H045HA02

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