バーチャルドッキングアプローチを適用したプロテインキナーゼB阻害剤のスクリーニング方法並びにそれにより見出された化合物及び組成物

発明者： , ,
出願人/特許権者：
代理人 (3件)：平木祐輔 , 石井貞次 , 藤田節
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願2007-558288
公開番号（公開出願番号）：特表2008-538102
出願日： 2006年03月02日
公開日（公表日）： 2008年10月09日
要約：

本発明は、Akt1プロテインキナーゼの酵素活性を阻害する活性について化合物をスクリーニングする改良方法を記載する。ここで、Akt1プロテインキナーゼはプロテインキナーゼBとしても知られ、アポトーシスの抑制において、そして従って癌及び神経変性疾患を含む他の症状の病因において、重要な役割を果たすと考えられている酵素である。概して、本発明の方法は(1)Akt1キナーゼ阻害活性を有すると推測される複数の化合物を準備し;(2)該複数の化合物のそれぞれと、Akt1、非加水分解性ATPアナログ、及び生理的なAKT基質由来のペプチド基質を含む三元複合体の結晶構造から得た標的結合部位とのドッキングをモデリングすることにより、非加水分解性ATPアナログから規定距離内にあるそれらの残基を含むものとしてタンパク質活性部位を規定し;(3)該ドッキングした化合物を適合度により順位付けし;(4)ドッキングの適合度により上位に順位付けされた化合物の中から、1以上のスクリーニング基準を用いることにより化合物をさらに選択し;(5)任意により、ステップ(4)で選択した化合物の構造を視覚的に分析して、有望でないドッキング形状を有する任意の化合物を排除し;さらに(6)ステップ(4)又はステップ(5)を行う場合はステップ(5)で選択した化合物を実験的に試験して、Akt1に対する該化合物の阻害活性を測定することによりAkt1阻害活性を有する化合物を選択することを含む。本発明は、本スクリーニング方法によりAkt1に対する阻害活性が見出された化合物を含む医薬組成物だけでなく、癌及び他の症状を治療する医薬組成物の使用方法も包含する。

請求項（抜粋）：

化合物をAkt1キナーゼ活性の阻害についてスクリーニングする方法であって、以下のステップ: (a)Akt1キナーゼ阻害活性を有すると推測される複数の化合物を準備し; (b)該複数の化合物のそれぞれと、Akt1、非加水分解性ATPアナログ、及び生理的なAKT基質由来のペプチド基質を含む三元複合体の結晶構造から得た標的結合部位とのドッキングをモデリングすることにより、非加水分解性ATPアナログから規定距離内にあるそれらの残基を含むものとしてタンパク質活性部位を規定し; (c)該ドッキングした化合物を適合度により順位付けし; (d)ドッキングの適合度により上位に順位付けされた化合物の中から、1以上のスクリーニング基準を用いることにより化合物をさらに選択し; (e)任意により、ステップ(d)で選択した化合物の構造を視覚的に分析して、有望でないドッキング形状を有する任意の化合物を排除し;さらに (f)ステップ(d)又はステップ(e)を行う場合はステップ(e)で選択した化合物を実験的に試験して、Akt1に対する該化合物の阻害活性を測定することによりAkt1阻害活性を有する化合物を選択すること; を含む前記方法。

IPC (8件)：

A61K 45/00 , G01N 33/50 , A61P 43/00 , A61P 25/28 , A61K 31/435 , A61K 31/470 , A61K 31/341 , G01N 33/15

FI (9件)：

A61K45/00 , G01N33/50 Z , A61P43/00 105 , A61P25/28 , A61K31/435 , A61K31/4709 , A61K31/341 , A61P43/00 111 , G01N33/15 Z

Fターム (59件)：

2G045AA29 , 2G045AA40 , 2G045CB17 , 2G045DA20 , 2G045FB01 , 2G045FB03 , 4C037HA29 , 4C063AA01 , 4C063BB03 , 4C063CC17 , 4C063CC26 , 4C063CC75 , 4C063DD14 , 4C063DD17 , 4C063EE01 , 4C084AA17 , 4C084MA17 , 4C084MA23 , 4C084MA27 , 4C084MA35 , 4C084MA37 , 4C084MA41 , 4C084MA52 , 4C084MA55 , 4C084MA56 , 4C084MA58 , 4C084MA59 , 4C084MA60 , 4C084MA63 , 4C084MA66 , 4C084NA14 , 4C084ZA362 , 4C084ZB212 , 4C084ZC20 , 4C086AA01 , 4C086AA02 , 4C086BA03 , 4C086BC27 , 4C086BC39 , 4C086MA01 , 4C086MA04 , 4C086MA17 , 4C086MA23 , 4C086MA27 , 4C086MA35 , 4C086MA37 , 4C086MA41 , 4C086MA52 , 4C086MA55 , 4C086MA56 , 4C086MA58 , 4C086MA59 , 4C086MA60 , 4C086MA63 , 4C086MA66 , 4C086NA14 , 4C086ZA36 , 4C086ZB21 , 4C086ZC20

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