特許
J-GLOBAL ID：200903074508880404
ピラジノンプロテアーゼインヒビター
発明者：
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出願人/特許権者：
代理人 (1件)：
山本 秀策
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願2000-553454
公開番号（公開出願番号）：特表2002-517512
出願日： 1999年06月11日
公開日（公表日）： 2002年06月18日
要約：
【要約】式(I)の化合物、ならびにその水和物、溶媒和物または薬学的に受容可能な塩を含む、ピラジノン化合物が記載され、ここで、Xは、O、NR11またはCH=Nであり、R3〜R11、Ra、Rb、Rc、W、mおよびnは、明細書中に記載される。本発明の化合物は、プロテアーゼ(特に、例えば、キモトリプシン、トリプシン、トロンビン、プラスミンおよび第Xa因子のようなトリプシン様セリンプロテアーゼ)の強力なインヒビターである。ある種の化合物は、トロンビンの直接的で選択的な阻害を介して抗トロンビン活性を示す。血小板の損失を阻害する(血小板凝固の形成の阻害、フィブリン形成の阻害、血栓形成の阻害および塞栓形成の阻害)ための組成物が記載される。本発明の化合物の他の使用は、血液採取、血液循環、および血液保存において使用され得る材料(例えば、カテーテル、血液透析機、血液採取シリンジおよび管、血統およびステントにおいて使用されるデバイスの製造)中に包埋されるか、またはそれに物理的に関連するかのいずれかである抗凝固剤である。さらに、この化合物は、検出可能に標識され得、そしてトロンビンのインビボ画像化のために使用され得る。
請求項（抜粋）：
式1の化合物:【化1】ここで、Wは、水素、R1、R1OCO、R1CO、R1(CH2)5NHCO、または(R1)2CH(CH2)5NHCOであり、ここで、sは0〜4であり; R1は、以下: R2、 R2(CH2)tC(R12)2(ここで、tは0〜3であり、各R12は、同じであっても異なってもよい)、 (R2)(OR12)CH(CH2)p(ここで、pは1〜4である)、 (R2)2(OR12)C(CH2)p(ここで、pは1〜4である)、 R2C(R12)2(CH2)t(ここで、tは0〜3であり、各Rl2は同じであっても異なってもよく、そしてここで(R12)2はまた、それらが結合するCと一緒になって、三員環から七員環のシクロアルキル環を形成し得る)、 R2CH2C(R12)2(CH2)q(ここで、qは0〜2であり、そして各Rl2は、同じであっても異なってもよく、そしてここで、(R12)2はまた、それらが結合するCと一緒になって、三員環から七員環のシクロアルキル環を形成し得る)、 R2CF2C(R12)2(CH2)q(ここで、qは0〜2であり、そして各Rl2は同じであっても異なってもよく、そしてここで、(R12)2はまた、それらが結合するCと一緒になって、三員環から七員環のシクロアルキル環を形成し得る)、 (R2)2CH(CH2)r(ここで、rは0〜4であり、そして各R2は同じであっても異なってもよく、そしてここで(R2)2はまた、それらが結合するCと一緒になって、C3-7のシクロアルキル、C7-12の二環式アルキル、C10-16の三環式アルキル、あるいはN、O、およびSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、五員環から七員環の飽和もしくは不飽和の単環式複素環式環または五員環から七員環の飽和もしくは不飽和の二環式複素環式環である)、 R2O(CH2)p(ここで、pは2〜4である); (R2)2CF(CH2)r(ここで、rは0〜4であり、そして各Rl2は、同じであっても異なってもよく、そしてここで、(R12)2はまた、それらが結合するCと一緒になって、三員環から七員環のシクロアルキル、C7-12の二環式アルキル、C10-16の三環式アルキル、あるいは飽和もしくは不飽和であり得、かつN、O、およびSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含む五員環から七員環の単環式複素環式環または二環式複素環式環を形成し得る)、【化2】【化3】(ここで、sは0または1である)、または【化4】であり; R2は、以下: フェニル、ナフチルまたはビフェニル(これらの各々は、必要に応じて、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3、OCF3、COOH、CONH2、またはSO2NH2の1つ以上で置換されている)、 N、O、またはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を必要に応じて有し、そして必要に応じてハロゲンもしくはヒドロキシで置換された、飽和もしくは不飽和の五員環から七員環の単環式環または九員環から十員環の二環式環、 ヒドロキシ、COOH、アミノ、アリール、C3-7シクロアルキル、CF3、N(CH3)2、-C1-3アルキルアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルの1つ以上で必要に応じて置換された、C1-7アルキル、 CF3、 必要に応じてアリールで置換されたC3-7シクロアルキル、 C7-12二環式アルキル、または C10-16三環式アルキルであり; R3は、以下: 水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、-CO2Rx、-CH2ORx、またはORx(ここで、Rxは、各場合において、独立して、水素、必要に応じて不飽和アルキル、または必要に応じて不飽和シクロアルキルの1つである)であり; R4は、水素またはハロゲンであり; R12は、以下: 水素、 フェニル、ナフチルまたはビフェニル(これらの各々は、必要に応じて、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3、OCF3、COOH、またはCONH2の1つ以上で置換されている)、 N、O、またはSから選択される1-4個のヘテロ原子を有する、五員環から七員環の単環式複素環式環または飽和もしくは不飽和の九員環から十員環の二環式複素環式環、 必要に応じてヒドロキシ、COOH、アミノ、アリール、ヘテロアリール(heteoaryl)、またはヘテロシクロアルキルの1つ以上で置換された、C1-4アルキル、 CF3、 C3-7シクロアルキル、 C7-12二環式アルキル、もしくは; C10-16三環式アルキルであり; R5は、水素、C1-4アルキル、もしくはC2-4アルケニルであり; R6は、水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ (C2-10) アルキル、ジアルキルアミノ (C2-10) アルキル、またはカルボキシアルキルであり; R7、R8、R9、R10は、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、もしくはカルボキシアルキルであり、 あるいはR7およびR8は、それらが結合したCと一緒になって、三員環から八員環のシクロアルキル基を形成し、かつR9およびR10は、上記で規定されたとおりであり、 あるいはR9およびR10は、それらが結合したCと一緒になって、三員環から八員環のシクロアルキル基を形成し、かつR7およびR8は、上記で規定されたとおりであり、 あるいはR7およびR9は、それらが結合したCと一緒になって、三員環から八員環のシクロアルキル基を形成し、かつR8およびR10は、上記で規定されたとおりであり; Xは、酸素、-NR11-もしくは-CH=N-(ここでR11は、水素、アルキル、シクロアルキル、もしくはアリールであり、そして該アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、必要に応じてアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、シアノもしくはトリフルオロメチルで置換されている)であり; Ra、RbおよびRcは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、もしくは-CO2RWであり、 ここで、RWは、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、【化5】(ここで RdおよびReは、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニルもしくはフェニルであり、Rfは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニルもしくはフェニルであり、Rgは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニルもしくはフェニルであり、そしてRhは、アラルキルもしくはCl-6アルキルである)であり; nは、0〜8であり;そして mは、0〜6である、化合物またはそれらの溶媒和物、水和物もしくは薬学的に受容可能な塩。
IPC (3件)：
C07K 5/078
, A61K 38/00
, G01N 33/68
C07K 5/078
, G01N 33/68
, A61K 37/02
2G045AA28
, 2G045DA20
, 2G045DA23
, 2G045DA41
, 2G045FA19
, 2G045FA36
, 2G045FB01
, 2G045FB06
, 2G045FB07
, 2G045JA04
, 2G045JA20
, 4C084AA02
, 4C084AA07
, 4C084BA01
, 4C084BA14
, 4C084CA59
, 4C084DC02
, 4C084MA52
, 4C084MA55
, 4C084NA14
, 4C084ZA152
, 4C084ZA162
, 4C084ZA332
, 4C084ZA362
, 4C084ZA542
, 4C084ZA592
, 4C084ZA682
, 4C084ZA892
, 4C084ZA962
, 4C084ZB112
, 4C084ZB152
, 4C084ZB262
, 4C084ZB332
, 4H045AA10
, 4H045AA20
, 4H045AA30
, 4H045BA11
, 4H045BA50
, 4H045DA56
, 4H045EA20
, 4H045EA50
, 4H045FA10
