特許
J-GLOBAL ID:200903075982592203
トロンビンまたはXa因子阻害剤
発明者:
,
,
,
出願人/特許権者:
代理人 (1件):
谷 義一 (外2名)
公報種別:公表公報
出願番号(国際出願番号):特願2000-591019
公開番号(公開出願番号):特表2002-537227
出願日: 1999年12月22日
公開日(公表日): 2002年11月05日
要約:
【要約】概して、本発明は、特にXa因子またはトロンビンなどのトリプシン様セリンプロテアーゼ酵素阻害剤、これを含有する薬剤組成物、および血栓塞栓障害の処置および予防用抗血液凝固剤としてこれを使用する方法に関する。
請求項(抜粋):
下記化学式Iで示される化合物。 【化1】[式中、環Dは、-(CH<SB>2</SB>)<SB>3</SB>-、-CH<SB>2</SB>CH=CH-、-CH<SB>2</SB>N=CH-、およびN、O、およびS基から選択される0〜2個のヘテロ原子を含む5員環芳香族系であり、0〜1個のOおよびS原子が存在するものであり、 環Dは、0〜2個のRで置換されており、 Eは、0〜1個のRで置換されているフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択され、 Rは、Cl、F、Br、I、OH、C<SB>1〜3</SB>アルコキシ、NH<SB>2</SB>、NH(C<SB>1</SB><SB>〜3</SB>アルキル)、N(C<SB>1〜3</SB>アルキル)<SB>2</SB>、CH<SB>2</SB>NH<SB>2</SB>、CH<SB>2</SB>NH(C<SB>1</SB><SB>〜3</SB>アルキル)、CH<SB>2</SB>N(C<SB>1〜3</SB>アルキル)<SB>2</SB>、CH<SB>2</SB>CH<SB>2</SB>NH<SB>2</SB>、CH<SB></SB><SB>2</SB>CH<SB>2</SB>NH(C<SB>1〜3</SB>アルキル)、およびCH<SB>2</SB>CH<SB>2</SB>N(C<SB>1〜3</SB>アルキル)<SB>2</SB>から選択され、 Mは下記群から選択され、 【化2】 【化3】 【化4】 式中、Jは、OまたはSであり、 J<SP>a</SP>は、NHまたはNR<SP>1a</SP>であり、 Zは、(CR<SP>8</SP>R<SP>9</SP>)<SB>1〜4</SB>、(CR<SP>8</SP>R<SP>9</SP>)<SB>r</SB>O(CR<SP>8</SP>R<SP>9</SP>)<SB>r</SB>、(CR<SP></SP><SP>8</SP>R<SP>9</SP>)<SB>r</SB>NR<SP>3</SP>(CR<SP>8</SP>R<SP>9</SP>)<SB>r</SB>、(CR<SP>8</SP>R<SP>9</SP>)<SB>r</SB>C(O)(CR<SP>8</SP>R<SP>9</SP>)<SB></SB><SB>r</SB>、(CR<SP>8</SP>R<SP>9</SP>)<SB>r</SB>C(O)O(CR<SP>8</SP>R<SP>9</SP>)<SB>r</SB>、(CR<SP>8</SP>R<SP>9</SP>)<SB>r</SB>OC(O)(CR<SP>8</SP>R<SP>9</SP>)<SB>r</SB>、(CR<SP>8</SP>R<SP>9</SP>)<SB>r</SB>C(O)NR<SP>3</SP>(CR<SP>8</SP>R<SP>9</SP>)<SB>r</SB>、(CR<SP>8</SP>R<SP>9</SP>)<SB>r</SB>NR<SP>3</SP>C(O)(CR<SP>8</SP>R<SP>9</SP>)<SB>r</SB>、(CR<SP>8</SP>R<SP>9</SP>)<SB>r</SB>OC(O)O(CR<SP>8</SP>R<SP>9</SP>)<SB>r</SB>、(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>OC(O)NR<SP>3</SP>(CR<SP>8</SP>R<SP>9</SP>)<SB>r</SB>、(CR<SP>8</SP>R<SP>9</SP>)<SB>r</SB>NR<SP>3</SP>C(O)O(CR<SP>8</SP>R<SP>9</SP>)<SB>r</SB>、(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>NR<SP>3</SP>C(O)NR<SP></SP><SP>3</SP>(CR<SP>8</SP>R<SP>9</SP>)<SB>r</SB>、(CR<SP>8</SP>R<SP>9</SP>)<SB>r</SB>S(O)<SB>p</SB>(CR<SP>8</SP>R<SP>9</SP>)<SB>r</SB>、(CR<SP>8</SP>R<SP>9</SP>)<SB>r</SB>SO<SB>2</SB>NR<SP>3</SP>(CR<SP>8</SP>R<SP>9</SP>)<SB>r</SB>、(CR<SP>8</SP>R<SP>9</SP>)<SB>r</SB>NR<SP>3</SP>SO<SB>2</SB>(CR<SP></SP><SP>8</SP>R<SP>9</SP>)<SB>r</SB>、および(CR<SP>8</SP>R<SP>9</SP>)<SB>r</SB>NR<SP>3</SP>SO<SB>2</SB>NR<SP>3</SP>(CR<SP>8</SP>R<SP>9</SP>)<SB>r</SB>から選択されるが、ZはZが結合する基とN-N、N-O、N-S、NCH<SB>2</SB>N、NCH<SB>2</SB>O、またはNCH<SB>2</SB>S結合を形成しないものとし、 R<SP>1a</SP>は、H、-(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>-R<SP>1′</SP>、-CH=CH-R<SP>1′</SP>、NHCH<SB>2</SB>R<SP>1′′</SP>、OCH<SB>2</SB>R<SP>1′′</SP>、SCH<SB>2</SB>R<SP>1′′</SP>、NH(CH<SB>2</SB>)<SB>2</SB>(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>R<SP>1</SP><SP>′</SP>、O(CH<SB>2</SB>)<SB>2</SB>(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>R<SP>1′</SP>、およびS(CH<SB>2</SB>)<SB>2</SB>(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>R<SP></SP><SP>1′</SP>から選択され、 R<SP>1′</SP>は、H、C<SB>1〜3</SB>アルキル、F、Cl、Br、I、-CN、-CHO、(CF<SB>2</SB>)<SB>r</SB>CF<SB>3</SB>、(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>OR<SP>2</SP>、NR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>、C(O)R<SP>2C</SP>、OC(O)R<SP>2</SP>、(CF<SB>2</SB>)<SB>r</SB>CO<SB>2</SB>R<SP>2C</SP>、S(O)<SB>p</SB>R<SP>2b</SP>、NR<SP>2</SP>(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>OR<SP>2</SP>、C(=NR<SP>2C</SP>)NR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>、NR<SP>2</SP>C(O)R<SP>2b</SP>、NR<SP>2</SP>C(O)NHR<SP>2b</SP>、NR<SP>2</SP>C(O)<SB>2</SB>R<SP>2a</SP>、OC(O)NR<SP>2a</SP>R<SP>2b</SP>、C(O)NR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>、C(O)NR<SP>2</SP>(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>OR<SP>2</SP>、SO<SB>2</SB>NR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>、NR<SP>2</SP>SO<SB>2</SB>R<SP>2b</SP>、0〜2個のR<SP>4</SP>で置換されたC<SB>3〜6</SB>炭素環残基、およびN、OおよびSから成る群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し0〜2個のR<SP>4</SP>で置換されている5〜10員環複素環系から選択され、 R<SP>1′′</SP>は、H、CH(CH<SB>2</SB>OR<SP>2</SP>)<SB>2</SB>、C(O)R<SP>2C</SP>、C(O)NR<SP>2</SP>R<SP></SP><SP>2a</SP>、S(O)R<SP>2b</SP>、S(O)<SB>2</SB>R<SP>2b</SP>、およびSO<SB>2</SB>NR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>から選択され、 R<SP>2</SP>は、それぞれの出現ごとに、H、CF<SB>3</SB>、C<SB>1〜6</SB>アルキル、ベンジル、0〜2個のR<SP>4b</SP>で置換されているC<SB>3〜6</SB>炭素環残基、およびN、OおよびSから成る群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し0〜2個のR<SP>4b</SP>で置換されている5〜6員環複素環系から選択され、 R<SP>2a</SP>は、それぞれの出現ごとに、H、CF<SB>3</SB>、C<SB>1〜6</SB>アルキル、ベンジル、0〜2個のR<SP>4b</SP>で置換されているC<SB>3〜6</SB>シクロアルキルメチル、0〜2個のR<SP>4b</SP>で置換されているC<SB>3〜6</SB>炭素環残基、およびN、OおよびSから成る群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し0〜2個のR<SP>4b</SP>で置換されている5〜6員環複素環系から選択され、 R<SP>2b</SP>は、それぞれの出現ごとに、CF<SB>3</SB>、C<SB>1〜4</SB>アルコキシ、C<SB>1〜6</SB>アルキル、ベンジル、0〜2個のR<SP>4b</SP>で置換されているC<SB>3〜6</SB>炭素環残基、およびN、OおよびSから成る群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し0〜2個のR<SP>4b</SP>で置換されている5〜6員環複素環系から選択され、 R<SP>2c</SP>は、それぞれの出現ごとに、CF<SB>3</SB>、OH、C<SB>1〜4</SB>アルコキシ、C<SB>1</SB><SB>〜6</SB>アルキル、ベンジル、0〜2個のR<SP>4b</SP>で置換されているC<SB>3〜6</SB>炭素環残基、およびN、OおよびSから成る群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し0〜2個のR<SP>4b</SP>で置換されている5〜6員環複素環系から選択され、 あるいは、R<SP>2</SP>およびR<SP>2a</SP>は、結合して、N、OおよびSから成る群より選択される0〜1個のヘテロ原子をさらに含有し、0〜2個のR<SP>4b</SP>で置換されている5または6員環の飽和、部分的に飽和または不飽和環を形成し、 あるいは、R<SP>2</SP>およびR<SP>2a</SP>は、結合している原子とともに結合して、N、OおよびSから成る群より選択される0〜1個のヘテロ原子をさらに含有し、0〜2個のR<SP>4b</SP>で置換されている5または6員環の飽和、部分的に飽和または不飽和環を形成し、 R<SP>3</SP>は、それぞれの出現ごとに、H、C<SB>1〜4</SB>アルキル、およびフェニルから選択され、 R<SP>3a</SP>は、それぞれの出現ごとに、H、C<SB>1〜4</SB>アルキル、およびフェニルから選択され、 R<SP>3b</SP>は、それぞれの出現ごとに、H、C<SB>1〜4</SB>アルキル、およびフェニルから選択され、 R<SP>3c</SP>は、それぞれの出現ごとに、C<SB>1〜4</SB>アルキル、およびフェニルから選択され、 Aは、0〜2個のR<SP>4</SP>で置換されているC<SB>3〜10</SB>炭素環残基、およびN、OおよびSから成る群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し0〜2個のR<SP></SP><SP>4</SP>で置換されている5〜10員環複素環系から選択され、 Bは、X-Y、NR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>、C(=NR<SP>2</SP>)NR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>、NR<SP>2</SP>C(=NR<SP>2</SP>)NR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>、0〜2個のR<SP>4a</SP>で置換されているC<SB>3〜10</SB>炭素環残基、およびN、OおよびSから成る群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し0〜2個のR<SP>4a</SP>で置換されている5〜10員環複素環系から選択され、 Xは、C<SB>1〜4</SB>アルキレン、-CR<SP>2</SP>(CR<SP>2</SP>R<SP>2b</SP>)(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-、-C(O)-、-C(=NR<SP>1′′</SP>)-、-CR<SP>2</SP>(NR<SP>1′′</SP>R<SP>2</SP>)-、-CR<SP>2</SP>(OR<SP>2</SP>)-、-CR<SP>2</SP>(SR<SP>2</SP>)-、-C(O)CR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>-、-CR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>C(O)-、-S(O)<SB>p</SB>-、-S(O)<SB>p</SB>CR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>-、-CR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>S(O)<SB>p</SB>-、-S(O)<SB>2</SB>NR<SP>2</SP>-、-NR<SP>2</SP>S(O)<SB>2</SB>-、-NR<SP>2</SP>S(O)<SB></SB><SB>2</SB>CR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>-、-CR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>S(O)<SB>2</SB>NR<SP>2</SP>-、-NR<SP>2</SP>S(O)<SB>2</SB>NR<SP>2</SP>-、-C(O)NR<SP>2</SP>-、-NR<SP>2</SP>C(O)-、-C(O)NR<SP>2</SP>CR<SP>2</SP>R<SP></SP><SP>2a</SP>-、-NR<SP>2</SP>C(O)CR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>-、-CR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>C(O)NR<SP>2</SP>-、-CR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>C(O)-、-NR<SP>2</SP>C(O)O-、-OC(O)NR<SP>2</SP>-、-NR<SP>2</SP>C(O)NR<SP>2</SP>-、-NR<SP>2</SP>-、-NR<SP>2</SP>CR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>-、-CR<SP>2</SP>R<SP>2</SP><SP>a</SP>NR<SP>2</SP>-、O、-CR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>O-、および-OCR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>-から選択され、 Yは、X-YがN-N、O-NまたはS-N結合を形成しないことを条件とする(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>NR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>、0〜2個のR<SP>4a</SP>で置換されているC<SB>3〜10</SB>炭素環残基、およびN、OおよびSから成る群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し0〜2個のR<SP>4a</SP>で置換されている5〜10員環複素環系から選択され、 R<SP>4</SP>は、それぞれの出現ごとに、H、=O、(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>OR<SP>2</SP>、F、Cl、Br、I、C<SB>1〜4</SB>アルキル、-CN、NO<SB>2</SB>、(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>NR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>、(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>C(O)R<SP>2c</SP>、NR<SP>2</SP>C(O)R<SP>2b</SP>、C(O)NR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>、NR<SP>2</SP>C(O)NR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>、C(=NR<SP>2</SP>)NR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>、C(=NS(O)<SB>2</SB>R<SP>5</SP>)NR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>、NHC(=NR<SP>2</SP>)NR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>、C(O)NHC(=NR<SP>2</SP>)NR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>、SO<SB>2</SB>NR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>、NR<SP>2</SP>SO<SB>2</SB>NR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>、NR<SP>2</SP>SO<SB>2</SB>-C<SB>1〜4</SB>アルキル、NR<SP>2</SP>SO<SB>2</SB>R<SP>5</SP>、S(O)<SB>p</SB>R<SP>5</SP>、(CF<SB>2</SB>)<SB>r</SB>CF<SB>3</SB>、NHCH<SB>2</SB>R<SP>1′′</SP>、OCH<SB>2</SB>R<SP>1′′</SP>、SCH<SB>2</SB>R<SP>1′′</SP>、N(CH<SB>2</SB>)<SB>2</SB>(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>R<SP>1′</SP>、O(CH<SB>2</SB>)<SB>2</SB>(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>R<SP>1′</SP>、およびS(CH<SB>2</SB>)<SB></SB><SB>2</SB>(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>R<SP>1′</SP>から選択され、 あるいは、1つのR<SP>4</SP>は、N、OおよびSから成る群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員環の芳香族複素環であり、 R<SP>4a</SP>は、それぞれの出現ごとに、H、=O、(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>OR<SP>2</SP>、(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>-F、(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>-Br、(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>-Cl、Cl、Br、F、I、C<SB></SB><SB>1〜4</SB>アルキル、-CN、NO<SB>2</SB>、(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>NR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>、(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>C(O)R<SP>2c</SP>、NR<SP>2</SP>C(O)R<SP>2b</SP>、C(O)NR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>、C(O)NH(CH<SB>2</SB>)<SB>2</SB>NR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>、NR<SP>2</SP>C(O)NR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>、C(=NR<SP>2</SP>)NR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>、NHC(=NR<SP>2</SP>)NR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>、SO<SB>2</SB>NR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>、NR<SP>2</SP>SO<SB>2</SB>NR<SP>2</SP>R<SP>2a</SP>、NR<SP>2</SP>SO<SB>2</SB>-C<S・・・
IPC (18件):
C07D401/04
, A61K 31/4353
, A61K 31/4355
, A61K 31/437
, A61P 7/02
, C07D401/14
, C07D413/04
, C07D413/14
, C07D417/04
, C07D417/14
, C07D471/04 104
, C07D471/04
, C07D471/04 106
, C07D471/04 107
, C07D491/048
, C07D495/04 105
, C07D498/04 105
, C07D513/04 343
FI (19件):
C07D401/04
, A61K 31/4353
, A61K 31/4355
, A61K 31/437
, A61P 7/02
, C07D401/14
, C07D413/04
, C07D413/14
, C07D417/04
, C07D417/14
, C07D471/04 104
, C07D471/04 104 H
, C07D471/04 106
, C07D471/04 106 H
, C07D471/04 107
, C07D491/048
, C07D495/04 105
, C07D498/04 105
, C07D513/04 343
Fターム (72件):
4C050AA01
, 4C050BB03
, 4C050CC07
, 4C050EE01
, 4C050FF01
, 4C050GG04
, 4C050HH02
, 4C050HH03
, 4C050HH04
, 4C063AA01
, 4C063AA03
, 4C063AA05
, 4C063BB01
, 4C063BB04
, 4C063BB09
, 4C063CC22
, 4C063CC25
, 4C063CC42
, 4C063CC51
, 4C063CC52
, 4C063CC62
, 4C063DD11
, 4C063EE01
, 4C065AA01
, 4C065AA04
, 4C065AA05
, 4C065BB03
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, 4C065BB06
, 4C065DD01
, 4C065DD02
, 4C065DD03
, 4C065EE02
, 4C065HH06
, 4C065KK03
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, 4C065PP06
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, 4C071CC21
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, 4C071HH17
, 4C071JJ01
, 4C071JJ04
, 4C071JJ05
, 4C071LL01
, 4C072AA01
, 4C072BB02
, 4C072CC02
, 4C072CC11
, 4C072CC16
, 4C072EE02
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, 4C072HH07
, 4C086AA01
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, 4C086BC36
, 4C086BC38
, 4C086BC67
, 4C086BC79
, 4C086NA14
, 4C086ZA54
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