エンドセリンアンタゴニストとしてのベンゾチアジンジオキシド

発明者： , , ,
出願人/特許権者：
代理人 (1件)：高木千嘉 (外2名)
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願平8-525692
公開番号（公開出願番号）：特表平11-501013
出願日： 1996年01月26日
公開日（公表日）： 1999年01月26日
要約：

【要約】エンドセリンのアンタゴニストである新規なベンゾチアジンジオキシド、ならびにこれらの化合物の製造に使用される新規な中間体、これらの化合物の製法およびこれらの化合物の医薬組成物が開示される。これらの化合物は、エンドセリンの上昇したレベル、本態性の腎血管悪性および肺高血圧症、脳梗塞、脳虚血、うっ血性心不全およびクモ膜下出血の治療に有用である。

請求項（抜粋）：

1.式の化合物またその医薬的に許容し得る酸付加塩または塩基塩。上記式において、〜8個の炭素の(CH2)n-シクロアルキルであり; 独立して、RaおよびRcは、それぞれ、水素、 1〜7個の炭素のアルキル、 2〜7個の炭素のアルケニル、 2〜7個の炭素のアルキニル、 3〜8個の炭素のシクロアルキル、フェニル、 C(O)-フェニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、 OR、 NRR1、 SR1、 NO2、 N3、 COR、 Cl、 Br、 F、 I、 CO2R、 CONRR1、 SO2NRR1、 SO2R、 CN、 CF3、 CF2CF3、 CHO、 OCOR、 B(OH)2、 NH(CH2)pCO2R、 S(CH2)pCO2R、 O(CH2)pCO2R、 O(CH2)pOR、 NH(CH2)pOR、および S(CH2)pOR から選択された1〜5個の置換分でありそしてRbは、これらの群から選択された1〜4個の置換分であり; RおよびR1は、それぞれ独立して、水素、 1〜6個の炭素原子のアルキル、 2〜7個の炭素原子のアルケニル、 2〜7個の炭素原子のアルキニル、 3〜8個の炭素原子のシクロアルキル、フェニルまたはベンジル(フェニルまたはベンジル環は、1個またはそれ以上のH、メトキシおよびメチレンジオキシ置換分によって置換されている) から選択されたものであり; Rdは、H、CO2R、CO3R、PO4H、B(OH)2、CONRR1、SO2NRR1、 nは、0〜2の整数であり; pは、1〜4の整数であり; ----は、単一または二重結合を示し;そして Xは、(CH2)n、O、NRまたはS(O)nである。個の炭素の(CH2)m-シクロアルキルであり; RaおよびRcが、それぞれ水素、 1〜3個の炭素のアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、 OH、メトキシ、プロピルオキシ、ベンジルオキシ、 Cl、Br、F、I、 3〜8個の炭素原子のO(CH2)n-シクロアルキル、 O(CH2)pCO2H から選択された1〜5個の置換分でありそしてRbが、これらの群から選択された1〜4個の置換分であり; Rdが、CO2Hであり; nが、0〜1の整数であり; pが、1〜4の整数であり; ----が、二重結合を示し、そして Xが、(CH2)n、NH、S、SOまたはSO2である請求項1記載の化合物。個の炭素の(CH2R)n-シクロアルキルであり; RaおよびRcが、それぞれ独立して水素、メトキシ、OHおよびClから選択された1〜5個の置換分であり; Rbが、独立して水素、メトキシ、プロピルオキシ、OHおよびClから選択された1〜5個の置換分であり; Ra、Rb、Rcが、また独立して0〜2個のメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ置換分であってもよく; Rdが、CO2Hであり; nが、0または1であり; ----が、二重結合を示し、そして Xが、(CH2)nまたはSである請求項1記載の化合物。4.4-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イル-2-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 4-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イル-2-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルメチル-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 4-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イル-2-ベンジル-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 4-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イル-2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 4-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イル-1,1-ジオキソ-2-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 4-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イル-2-(2-カルボキシメトキシ-4-メトキシ-ベンジル)-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 4-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イル-2-(6-クロロ-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルメチル)-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 4-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イル-2-(7-メトキシ-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルメチル)-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 2-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルメチル-4-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 2-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルメチル-1,1-ジオキソ-4-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 N-(4-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イル-2-ベンゾ-〔1,3〕ジオキソール-5-イルメチル-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボニル)-ベンゼンスルホンアミド、 2-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルメチル-4-(3-メトキシ-フェニル)-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 4-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イル-2-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルメチル-6,7-ジメトキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 4-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イル-2-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルメチル-6-メトキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 8-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イル-6-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルメチル-5,5-ジオキソ-5,6-ジヒドロ-1,3-ジオキサ-5λ6-チア-6-アザ-シクロペンタ〔b〕ナフタレン-7-カルボン酸、 2,4-ビス-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イル-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 2,4-ビス-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イル-6,7-ジメトキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 4-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イル-2-(2-クロロ-ベンジル)-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 2-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルメチル-4-(4-クロロ-2,6-ジメトキシ-フェニル)-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 4-(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イル)-2-イソブチル-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 2-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イル-4-(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イル)-6-メトキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 2-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イル-4-(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イル)-7-メトキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 6-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イル-8-(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イル)-5,5-ジオキソ-5,6-ジヒドロ-1,3-ジオキサ-5λ6チア-6-アザ-シクロペンタ〔b〕ナフタレン-7-カルボン酸、 2-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルメチル-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ〔1,4〕ジオキシン-6-イル)-1,1-ジオキソ-1,2ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 4-(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イル)-2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ〔1,4〕ジオキシン-6-イルメチル)-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、および 4-(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イル)-2-シクロヘキシルメチル-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸から選択された請求項1記載の化合物。5.4-(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルスルファニル)-2-メチル-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 2-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルメチル-4-(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルスルファニル)-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 4-(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルスルファニル)-2-ベンジル-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 4-(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルスルファニル)-2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 4-(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルスルファニル)-1,1-ジオキソ-2-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 4-(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルスルファニル)-2-(カルボキシメトキシ-4-メトキシ-ベンジル)-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 4-(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルスルファニル)-2-(6-クロロ-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルメチル)-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 4-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルスルファニル)-2-(7-メトキシ-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルメチル)-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 2-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルメチル-4-(3,4-ジメトキシ-フェニルスルファニル)-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 2-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルメチル-1,1-ジオキソ-4-(3,4,5-トリメトキシ-フェニルスルファニル)-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 N-(4-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルスルファニル-2-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルメチル-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボニル)-ベンゼンスルホンアミド、 2-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルメチル-4-(3-メトキシ-フェニルスルファニル)-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 2-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルメチル-4-(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルスルファニル)-6,7-ジメトキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 2-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルメチル-4-(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルスルファニル)-6-メトキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 6-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルメチル-8-(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルスルファニル)-5,5-ジオキソ-5,6-ジヒドロ-1,3-ジオキサ-5λ6-チア-6-アザ-シクロペンタ〔b〕ナフタレン-7-カルボン酸、 4-(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルスルファニル)-2-イソブチル-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 2-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イル-4-(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルスルファニル)-6,7-ジメトキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 2-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イル-4-(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルスルフィニル)-6-メトキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 2-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イル-4-(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルスルフィニル)-7-メトキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 6-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イル-8-(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルスルフィニル)-5,5-ジオキソ-5,6-ジヒドロ-1,3-ジオキサ-5λ6チア-6-アザ-シクロペンタ〔b〕ナフタレン-7-カルボン酸、 2-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルメチル-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ〔1,4〕ジオキシン-6-イルスルファニル)-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 4-(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルスルファニル)-2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ〔1,4〕ジオキシン-6-イルメチル)-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 4-(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルスルファニル)-2-シクロヘキシルメチル-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸 2-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イル-4-(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルスルファニル)-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、および 2-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イル-4-(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルスルファニル)-6,7-ジメトキシ-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 4-(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルスルファニル)-2-(2-クロロ-ベンジル)-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、 2-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルメチル-4-(4-クロロ-2,6-ジメトキシ-フェニルスルファニル)-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸、および 2-(2-ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルメチル)-4-(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール-5-イルスルフィニル)-1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ〔e〕〔1,2〕チアジン-3-カルボン酸から選択された請求項1記載の化合物。6.2-メチル-1,1・・・

IPC (10件)：

C07D279/02 , A61K 31/54 ABN , A61K 31/54 ABS , A61K 31/54 ABU , A61K 31/54 ACV , A61K 31/54 AED , C07D417/04 317 , C07D417/06 317 , C07D417/12 , C07D417/14

FI (10件)：

C07D279/02 , A61K 31/54 ABN , A61K 31/54 ABS , A61K 31/54 ABU , A61K 31/54 ACV , A61K 31/54 AED , C07D417/04 317 , C07D417/06 317 , C07D417/12 , C07D417/14

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