ピペラジニル-置換ピリジルアルカン、アルケンおよびアルキンカルボキサミド類 | 特許情報

【要約】本発明は、一般式(I)【化1】の、新規なピペラジル-置換ピリジルアルカン、アルケン及びアルキンカルボキサミド類に関し、この化合物は、カルボン酸基に、飽和又は1から数個の不飽和炭化水素残基を有している。また、本発明は、これら化合物の製造方法、これら及びこれらの生成物を含有する医薬、高度な細胞増殖抑制活性と著しい免疫抑制特性を有する広範囲の腫瘍の治療用途に関する。

一般式(I)【化1】[式中、R1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルのような、飽和、1〜数個の不飽和、分岐状もしくは直鎖状もしくは環式炭化水素残基、フェニルのようなアリールまたはピリジルのようなヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、またはアルキニルオキシ、またはベンジルオキシ基のようなアラルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、フェノキシのようなアリールオキシ、ピリジルオキシのようなヘテロアリールオキシ、フェニルチオのようなアリールチオ、ピリジルチオのようなヘテロアリールチオ、トリフルオロメチル、ヒドロキシアルキル、NR5R6[式中、R5およびR6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルのような飽和もしくは不飽和炭化水素残基またはフェニルのようなアリールおよびベンジルのようなアラルキルから互いに独立して選択される]から選択され;R2は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキルのような飽和炭化水素残基、またはトリフルオロメチルのようなハロゲン化炭化水素残基、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシのようなアラルキルオキシ残基ならびにアルカノイルオキシから選択され、ここで、R1およびR2が、互いに隣接している場合には、-(CH2)4-および-(CH=CH)2-および-CH2O-CR7R8-O-[式中、R7およびR8は互いに独立して水素およびアルキル残基から選択される]から選択される橋かけを任意に形成し;R3は、水素、ハロゲン、アルキルのような飽和炭化水素残基、またはトリフルオロメチルのようなハロゲン化炭化水素残基、またはヒドロキシアルキルから選択され;R4は、水素、ヒドロキシ、またはアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキルのような1〜数個の不飽和、分岐状もしくは直鎖状もしくは環式炭化水素残基、アルコキシおよびベンジルオキシのようなアラルキルオキシから選択され;kは、0または1であり;Aは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フッ素のようなハロゲン、またはフェニルのようなアリールのような直鎖状もしくは分岐状炭化水素残基で、1〜3個任意に置換されているアルキレン、アルキレン[式中、メチレン単位が、等配電子的にO、S、NR9、CO、SOまたはSO2で置きかえられており、COを除いて、等配電子的な置換はアミド基に隣接することができず、NR9において、残基R9は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルまたはアルカンスルホニルから選択される];1,2-シクロプロピレンのようなシクロアルキレン;アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フッ素、シアノまたはフェニルのようなアリールで1〜3個任意に置換されているアルケニレン;アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルのようなアリールで1または2個任意に置換されたアルカジエニレン、アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルのようなアリールで任意に置換された1,3,5-ヘキサトリエニレンならびにエチニレンから選択され;Dは、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシで1または2個任意に置換されたアルキレン;アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシで1または2個任意に置換されたアルケニレン;アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシで1または2個任意に置換されたアルキニレンならびに、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン[式中、1〜3のメチレン単位が各々等配電子的に、O、S、NR10、CO、SOまたはSO2で置きかえられている[式中、R10は、R9と同じ意味を有するが、そこから独立して選択される]]から選択され;Eは、【化2】[ここで、qは、1、2または3であり;R11は、水素、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシもしくはアルコキシカルボニルから選択され、R12は水素、アルキルもしくは窒素原子に隣接したオキソ基から選択されるか、または、R11およびR12は一緒になって、2環式環系を形成するアルキレン橋かけを任意に形成する]であり;Gは、G1、G2、G3、G4またはG5から選択されここで、G1は、-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G1)[ここで、rは、意味0〜3を有し、sは、0または1であり;R13は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル;Nおよび/またはSおよび/またはOから選択される1または2のヘテロ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和、4〜8員のヘテロ環;ベンジル、フェニル;Nおよび/またはSおよび/またはOから選択された1〜3のヘテロ-原子を含んでもよく、直接結合するか、またはメチレン基を介して結合した、単環式芳香族5-または6-員のヘテロ環;8〜16の環原子および少なくとも1つの芳香環を有し、縮合2および3環式芳香族または部分的に水素化された炭化水素環系[ここで、その結合は芳香環もしくは水素化された環を介して起こるか、または直接もしくはメチレン基を介して起きてもよい];8〜16の環原子および少なくとも1つの芳香環を有する、縮合2および3環式芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環系[ここで、1〜3の環原子はNおよび/またはSおよび/またはOから選択されてもよく、結合は芳香環もしくは水素化された環を介して起こるか、または直接もしくはメチレン基を介して起きてもよい]から選択され;R14は、R13と同じ意味を有するが、そこから独立して選択され;R15は、水素、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル、ベンジルのようなアラルキルまたはフェニルのようなアリール、群Nおよび/またはSおよび/またはOから選択される1〜3のヘテロ原子を含んでもよく、直接結合するかまたはメチレン基を介して結合した単環式芳香族5もしくは6員のヘテロ環、8〜16の環原子および少なくとも1つの芳香環を有する、縮合2および3環式芳香族もしくは部分的に水素化された炭化水素環系[式中、連結は芳香環または水素化された環を介して起こるか、または直接もしくはメチレン基を介して起こる]、8〜16の環原子および少なくとも1つの芳香環を有する、縮合2および3環式芳香族もしくは部分的に水素化されたヘテロ環式環系[式中、1〜3の環原子は、Nおよび/またはSおよび/またはOから選択されてもよく、連結は、芳香環もしくは水素化された環を介して起きるか、または直接もしくはメチレン基を介して起きてもよい]から選択される]であり、ただし、Gが以下の意味-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G1)[以下の置換基が同時に意味する場合、R13が、ピリジルまたは(任意にハロゲン-、アルキル-、アルコキシ-もしくはトリフルオロメチル-置換された)フェニル、R14が、水素またはハロゲン-、アルキル-、アルコキシ-もしくはトリフルオロメチルで任意に置換されたフェニル、R15が、水素であり、Aが、アルキレン、任意に置換されたエテニレンまたはブタジエニレンを意味し、Dが、アルキレンまたはアルケニレン、ならびにEが、ピペラジンまたはホモピペラジンおよびs=1]を有する化合物を除く;G2は、【化3】[ここで、rおよびsならびに置換基R13〜R15は、上記の意味を有するか、または基-NR13R15は、必須の窒素原子のほかに、さらにNおよび/またはSおよび/またはOから選択されるヘテロ原子をさらに1または2を任意に含んでもよい飽和もしくは不飽和単環式、4〜8員のヘテロ環、または必須の窒素原子のほかに、さらにNおよび/またはSおよび/またはOから選択されるヘテロ原子の1または2を任意に含んでもよい8〜16の環原子を有する、飽和もしくは不飽和、2もしくは3環式、縮合もしくは橋かけヘテロ環、から選択される、窒素原子を介して結合した窒素ヘテロ環であってもよい]から選択され;G3は、意味-SO2-(CH2)r-R13 (G3)[式中、rおよびR13は上記の定義を有する]を有し、G4は、意味【化4】[ここで、Ar1およびAr2は、フェニル、ピリジルまたはナフチルから互いに独立して選択される]を有し;G5は、意味 -COR16 (G5)[ここで、R16は、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルケニルオキシおよびベンジルオキシのようなアラルキルオキシから選択される]を有し、ここで、置換基R1、R2、R4、R5、R6、R13、R14、R15、R16、Ar1およびAr2ならびに/または環系-NR13R15中の芳香族環系は、ハロゲン、シアノ、アルキル、トリフルオロメチルのようなハロゲン化アルキル、シクロアルキル、フェニルのようなアリール、ベンジルのようなアリールアルキル;ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フッ素で全体にもしくは部分的に置換されたアルコキシ、ベンジルオキシのようなアラルキルオキシ、フェノキシのようなアリールオキシ; メルカプト、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ならびに芳香環上の2つの隣接する残基の場合、メチレンジオキシも、から選択される1〜3の同一もしくは異なる置換基で互いに独立に置換されてもよく、ここで、基G1、G2およびG3中のアルキル-、アルケニル-およびシクロアルキル残基は、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される1もしくは2の同一もしくは異なる基で置換されていてもよい]の化合物、それらのシス-およびトランス-異性体、E-およびZ-異性体、特にAがシクロプロパン環であるか、もしくはDが1つもしくはそれ以上の2重結合を含む場合には、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびその他の異性体を含み、さらにそれらのラセミもしくは非ラセミ混合物、ならびに環系Eが2環式である場合、相当するエンド-およびエキソ異性体;それらの互変異性化合物;ならびにそれらの水和物および溶媒和物を含むそれらの酸付加塩。

C07D213/56 , A61K 31/444 , A61K 31/496 , A61K 31/5377 , A61K 31/55 , A61K 31/551 , A61K 31/675 , A61P 35/00 , A61P 37/06 , A61P 43/00 111 , C07D213/61 , C07D213/64 , C07D213/66 , C07D213/70 , C07D401/12 , C07D401/14 , C07D405/12 , C07D405/14 , C07D409/12 , C07D417/12 , C07D487/04 150 , C07D487/04 151 , C07D491/044 , C07D495/04 101 , C07D495/04 105 , C07D513/04 343 , C07F 9/6509

C07D213/56 , A61K 31/444 , A61K 31/496 , A61K 31/5377 , A61K 31/55 , A61K 31/551 , A61K 31/675 , A61P 35/00 , A61P 37/06 , A61P 43/00 111 , C07D213/61 , C07D213/64 , C07D213/66 , C07D213/70 , C07D401/12 , C07D401/14 , C07D405/12 , C07D405/14 , C07D409/12 , C07D417/12 , C07D487/04 150 , C07D487/04 151 , C07D491/044 , C07D495/04 101 , C07D495/04 105 Z , C07D513/04 343 , C07F 9/6509

4C050AA01 , 4C050AA03 , 4C050AA07 , 4C050BB04 , 4C050BB07 , 4C050CC04 , 4C050CC19 , 4C050EE01 , 4C050EE02 , 4C050FF01 , 4C050GG01 , 4C050GG04 , 4C050HH04 , 4C055AA01 , 4C055AA17 , 4C055BA01 , 4C055BA02 , 4C055BA06 , 4C055BA27 , 4C055BB02 , 4C055BB10 , 4C055CA01 , 4C055CA02 , 4C055CA03 , 4C055CA06 , 4C055CA28 , 4C055CA33 , 4C055CA34 , 4C055CB02 , 4C055CB10 , 4C055CB17 , 4C055DA01 , 4C055DA06 , 4C055DA34 , 4C055DB02 , 4C055DB10 , 4C055EA01 , 4C055FA01 , 4C063AA01 , 4C063AA03 , 4C063BB03 , 4C063BB04 , 4C063BB07 , 4C063BB09 , 4C063CC12 , 4C063CC14 , 4C063CC16 , 4C063CC17 , 4C063CC19 , 4C063CC34 , 4C063CC36 , 4C063CC39 , 4C063CC62 , 4C063CC75 , 4C063CC80 , 4C063CC82 , 4C063CC92 , 4C063CC94 , 4C063CC95 , 4C063CC96 , 4C063DD06 , 4C063DD07 , 4C063DD08 , 4C063DD12 , 4C063DD36 , 4C063EE01 , 4C071AA01 , 4C071AA07 , 4C071BB01 , 4C071BB05 , 4C071CC02 , 4C071CC21 , 4C071CC22 , 4C071EE13 , 4C071FF05 , 4C071FF26 , 4C071GG01 , 4C071HH17 , 4C071JJ08 , 4C071KK14 , 4C071LL01 , 4C072AA01 , 4C072BB02 , 4C072CC02 , 4C072CC16 , 4C072EE13 , 4C072FF07 , 4C072GG07 , 4C072HH07 , 4C072HH08 , 4C072UU01 , 4C086AA01 , 4C086AA02 , 4C086AA03 , 4C086AA04 , 4C086BC49 , 4C086BC50 , 4C086BC54 , 4C086BC57 , 4C086BC73 , 4C086BC84 , 4C086CA04 , 4C086CB03 , 4C086CB11 , 4C086CB22 , 4C086CB27 , 4C086DA38 , 4C086GA02 , 4C086GA04 , 4C086GA07 , 4C086GA08 , 4C086GA10 , 4C086GA12 , 4C086MA01 , 4C086MA02 , 4C086MA03 , 4C086MA04 , 4C086MA05 , 4C086MA13 , 4C086MA22 , 4C086MA23 , 4C086MA35 , 4C086MA37 , 4C086MA52 , 4C086MA56 , 4C086MA57 , 4C086MA58 , 4C086MA59 , 4C086MA60 , 4C086MA63 , 4C086NA14 , 4C086ZB08 , 4C086ZB21 , 4C086ZB26 , 4C086ZC75 , 4H050AA01 , 4H050AA02 , 4H050AA03 , 4H050AB20 , 4H050AB26 , 4H050AC50 , 4H050BA02 , 4H050BA06 , 4H050BA51 , 4H050BB11 , 4H050BC10

審査官引用 (2件)

特開昭62-103065
特表平6-503081

審査官引用 (4件)

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