酵素インヒビターとしての芳香族ヘテロ環誘導体

発明者： , , , , , , , , ,
出願人/特許権者：
代理人 (1件)：山本秀策
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願平8-519290
公開番号（公開出願番号）：特表平10-510539
出願日： 1995年12月13日
公開日（公表日）： 1998年10月13日
要約：

【要約】本発明は、トロンビンの強力かつ特異的なインヒビターである、式(I)のペプチドアルデヒド、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの薬学的に受容可能な組成物、および異常血栓症を特徴とする哺乳類の疾患状態に対する治療剤としてのそれらの使用方法を開示する。

請求項（抜粋）：

以下の式の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩:ここで、 (a)Xは、-S(O)2-、-N(R')-S(O)2-、-(C=O)-、-OC(=O)-、-NH-C(=O)-、-P(O)(R")-、および直接結合からなる群から選択され、ここでR'は水素、1個から約4個の炭素原子のアルキル、約6個から約14個の炭素原子のアリール、または約6個から約16個の炭素原子のアラルキルであり、そしてR"は、NR'、OR'、R'、またはSR'であり、但しR"はNH、OH.H、またはSHではなく、そして; (b)R1は以下からなる群から選択され: (1)1個から約12個の炭素原子のアルキル、 (2)約3個から約8個の炭素原子の環状アルキルで置換された1個から約3個の炭素原子のアルキルであって、該環状アルキルが、必要に応じて環炭素においてヒドロキシル、アミノ、グアニジノ、アミジノ、あるいはそれぞれ1個から約3個の炭素のアルコキシルまたはアルキルで置換される、アルキル、 (3)3個から約15個の炭素原子の環状アルキルであって、必要に応じて環炭素においてヒドロキシル、アミノ、グアニジノ、アミジノ、あるいはそれぞれ1個から約3個の炭素のアルコキシルまたはアルキルで置換される、環状アルキル、 (4)炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、4個から約10個の環原子のヘテロシクロアルキルであって、ここで該ヘテロ原子は、酸素、窒素、およびS(O)iからなる群から選択され、ここでiは0、1、または2であり、そして必要に応じて環炭素においてヒドロキシル、1個から約3個の炭素のアルコキシルまたはアルキル、アミノ、グアニジノ、あるいはアミジノで置換される、ヘテロシクロアルキル、 (5)炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、4個から約10個の環原子のヘテロシクロであって、ここで該ヘテロ原子は、酸素、窒素、およびS(O)iからなる群から選択され、ここでiは0、1、または2であり、そしてヘテロ環であり、ここでVは-CH2-、-O-、-S(=O)-、-S(O)2-、または-S-であり、必要に応じて環炭素においてヒドロキシル、それぞれ1個から約3個の炭素のアルコキシルまたはアルキル、アミノ、グアニジノ、あるいはアミジノで置換される、ヘテロシクロ、 (6)2個から約6個の炭素原子のアルケニルであって、必要に応じて約3個から約8個の炭素原子の環状アルキルで置換されており、該環状アルキルが必要に応じて環炭素においてヒドロキシル、アミノ、グアニジノ、アミジノ、あるいはそれぞれ1個から約3個の炭素のアルコキシルまたはアルキルで置換される、アルケニル、 (7)約6個から約14個の炭素原子のアリールであって、必要に応じてそれぞれY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または三置換される、アリール、 (8)炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、5個から14個の原子のヘテロアリールであって、ここで該ヘテロ原子は、酸素、窒素、およびS(O)iから選択され、ここでiは0、1、または2であり、そして必要に応じてY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または三置換される、ヘテロアリール、 (9)約7個から約15個の炭素原子のアラルキルであって、必要に応じてアルキル鎖にて、ヒドロキシまたはハロゲンで置換され、そして必要に応じてアリール環においてY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または三置換される、アラルキル、 (10)炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、6個から11個の原子のヘテロアラルキルであって、ここで該ヘテロ原子は、酸素、窒素、およびS(O)iから選択され、ここでiは0、1、または2であり、そしてアルキル鎖上でヒドロキシまたはハロゲンと必要に応じて置換され、そして必要に応じて環上でY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または三置換される、ヘテロアラルキル、 (11)約8個から約16個の炭素原子のアラルケニルであって、必要に応じてアリール環においてY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または三置換される、アラルケニル、 (12)炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、7個から12個の原子のヘテロアラルケニルであって、ここで該ヘテロ原子は、酸素、窒素、およびS(O)iから選択され、ここでiは0、1、または2であり、そして必要に応じて環上でY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または三置換される、ヘテロアラルケニル、 (13) (14) (15) (16) (17)1個から約12個の炭素原子のジフルオロメチルおよびパーフルオロアルキル、 (18)約6個から約14個の炭素原子のパーフルオロアリール、 (19)約7個から約15個の炭素原子のパーフルオロアラルキル、ならびに (20)水素、ここで、Y1、Y2、およびY3は、 (i) 独立して、水素、ハロゲン、シアノ、テトラゾリル、アミノ、グアニジノ、アミジノ、メチルアミノ、およびメチルグアニジノ、-CF3、-CF2H、-CF2CF3、-CH(CF3)2、-C(OH)(CF3)2、-OCF3、-OCF2CF3、-OC(O)NH2、-OC(O)NHZ1、-OC(O)NZ1Z2、-NHC(O)Z1、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NZ1、-NHC(O)NZ1Z2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NHZ1、-C(O)OZ1、-P(O)3H、-P(O)3H2、-P(O)3(Z1)2、-S(O)3H、-S(O)mZ1、-Z1、-OZ1、-OH、-NH2、-NHZ1、および-NZ1Z2からなる群から選択され、ここでmは、0、1、または2であり、そしてZ1およびZ2は、独立して、1個から約12個の炭素原子のアルキル、約6個から約14個の炭素原子のアリール、1個から約9個の炭素原子を有する約5個から約14個の原子のヘテロアリール、約7個から約15個の炭素原子のアラルキル、および約3個から約9個の炭素原子を有する約6個から約11個の原子のヘテロアラルキルからなる群から選択されるか、または (ii) Y1およびY2は、一緒になって-OC(Z3)(Z4)O-となるように選択され、ここでZ3およびZ4は、独立して水素、1個から約12個の炭素原子のアルキル、約6個から約14個の炭素原子のアリール、1個から約9個の炭素原子を有する約5個から約14個の原子のヘテロアリール、約7個から約15個の炭素原子のアラルキル、および約3個から約9個の炭素原子を有する約6個から約11個の原子のヘテロアラルキルからなる群から選択され、ただし、Xが直接結合でない場合は、R1は水素ではなく; (c)R2は、水素、1個から約4個の炭素原子のアルキル、および約2個から約4個の炭素原子のアルケニルからなる群から選択され、 (d)R3は、以下からなる群から選択され、ここで、Wは窒素または炭素であり; (e)Hetは、以下からなる群から選択され、ここで、 (1)R4は、以下からなる群から選択され: (a)R1、-OR1、-NHR1、-S(O)nR1、およびハロゲン、ここでnは0、1、または2であり、そしてR1は、独立して選択され、ただし、R4はカンファー誘導体でも (b)Z5で置換された、1個から約12個の炭素原子のアルキルであって、ここで、Z5は、ヒドロキシ、ハロゲン、-C(O)OH、-C(O)OR8、-S(O)3OH、および-S(O)pR8からなる群から選択され、ここで、R8は1個から約6個の炭素原子のアルキルであり、そしてpは0、1、または2であり、そして (c)3個から約6個の炭素原子のアルケニル; (2)R5は、以下からなる群から選択され: (a)水素、 (b)1個から約10個の炭素原子のアルキル、 (c)約3個から約8個の炭素原子の環状アルキルで置換された、1個から約3個の炭素原子のアルキル、 (d)3個から約6個の炭素原子の環状アルキル、 (e)炭素およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、4個から約6個の環原子のヘテロシクロアルキルであって、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、および-S(O)i-からなる群から選択され、ここで、iは、独立して0、1、または2である、ヘテロシクロアルキル、 (f)炭素原子およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、4個から約6個の環原子のヘテロシクロであって、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、および-S(O)i-からなる群から選択され、ここで、iは、独立して0、1、または2であり、そして環炭素原子によりHetに付加される、ヘテロシクロ、 (g)必要に応じて3個から約5個の炭素原子の環状アルキルで置換される、2個から約6個の炭素原子のアルケニル、 (h)必要に応じてそれぞれY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または三置換される、アリール、 (i)炭素原子およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、5個から6個の原子のヘテロアリールであって、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、および-S(O)i-からなる群から選択され、ここで、iは、独立して0、1、または2であり、そして必要に応じてY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または三置換される、ヘテロアリール、 (j)約7個から約10個の炭素原子のアラルキルであって、必要に応じてアリール環上においてY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または三置換される、アラルキル、 (k)炭素原子およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、6個から9個の原子のヘテロアラルキルであって、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、および-S(O)i-からなる群から選択され、ここでiは、独立して0、1、または2であり、そして必要に応じてY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または三置換される、ヘテロアラルキル、 (l)8個の炭素原子のアラルケニルであって、必要に応じてアリール輿においてY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または三置換される、アラルケニル、 (m)炭素原子およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、7個から8個の原子のヘテロアラルケニルであって、ここで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素、および-S(O)i-からなる群から選択され、ここで、iは、独立して0、1、または2であり、そして必要に応じてY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または三置換される、ヘテロアラルケニル、 (n)ハロゲン、 (o)1個から3個の炭素原子のジフルオロメチルまたはパーフルオロアルキル、 (p)パーフルオロフェニル、 (q)7個から約9個の炭素原子のパーフルオロアラルキル、ならびに (r)1個から約10個の炭素原子のアルコキシ; (3)R6は、以下からなる群から選択され: (a)R1、-OR1、-NHR1、-S(O)nR1、またはハロゲン、ここで、nは0、1、または2であり、そして、R1は独立して選択され、ただし、R6はカンファー誘導体でも (b)Z6で置換された、1個から約12個の炭素原子のアルキルであって、ここで、Z6は、ヒドロキシ、ハロゲン、-OR9、-NHR9、-C(O)OH、-C(O)OR9、-S(O)2OH、および-S(O)pR9からなる群から選択され、ここで、R9は、1個から約12個の炭素原子のアルキル;必要に応じて環においてY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または三置換される、約6個から約10個の炭素原子のアリール;必要に応じて環においてY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または三置換される、約7個から約12個の炭素原子のアラルキル;炭素と、酸素、窒素、および-S(O)p-からなる群から選択されるヘテロ原子とから選択される1個から約9個の炭素原子のヘテロアリールであって、必要に応じて環においてY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または三置換される、ヘテロアリール;炭素と、酸素、窒素、および-S(O)p-からなる群より選択されるヘテロ原子とから選択される環原子を有する、約2個から約10個の炭素原子のヘテロアラルキルであって、必要に応じて環においてY1、Y2、および/またはY3で単置換、二置換、または三置換される、ヘテロアラルキル;から選択される、アルキル;ならびに (4)R7は、置換基のR5基から独立して選択され、ただし、R7はハロゲンではない。

IPC (14件)：

C07D213/76 , C07D239/46 , C07D239/47 , C07D239/52 , A61K 31/44 AED , A61K 31/495 ACB , A61K 31/505 , C07C257/18 , C07C279/24 , C07C279/34 , C07C281/06 , C07C311/54 , C07C327/48 , C07F 7/18

FI (14件)：

C07D213/76 , C07D239/46 , C07D239/47 Z , C07D239/52 , A61K 31/44 AED , A61K 31/495 ACB , A61K 31/505 , C07C257/18 , C07C279/24 , C07C279/34 , C07C281/06 , C07C311/54 , C07C327/48 , C07F 7/18 T

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