中性のP1特異性基を有するXa因子阻害剤

発明者： , , , , , , ,
出願人/特許権者：
代理人 (1件)：谷義一 (外2名)
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願平11-504786
公開番号（公開出願番号）：特表2002-507968
出願日： 1998年06月18日
公開日（公表日）： 2002年03月12日
要約：

【要約】本出願は、式(I)で表される中性のP1特異性基を有するXa因子阻害剤または薬剤学的に許容可能なその塩について記述する。式中、RおよびEは、メトキシやハロなどの基としてもよい。

請求項（抜粋）：

式Iで表される化合物またはその立体異性体または薬剤学的に許容可能なその塩であって、上式で、環Dは、フェニルまたはピリジルであり; Eは、F、Cl、Br、OH、C1〜3アルコキシ、SH、C1〜3アルキル-S、S(O)R3b、S(O)2R3a、S(O)2NR2R2a、およびOCF3から選択され; Rは、H、F、Cl、Br、I、OR3、SR3、CO2R3、NO2、およびCH2OR3から選択され; あるいは、EおよびRが結合してメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成し; Mは、以下の群から選択され; Jは、OまたはSであり; Jaは、NHまたはNR1aであり; Zは、結合、C1〜4アルキレン、(CH2)rO(CH2)r、(CH2)rNR3(CH2)r、(CH2)rC(O)(CH2)r、(CH2)rC(O)O(CH2)r、(CH2)rOC(O)(CH2)r、(CH2)rC(O)NR3(CH2)r、(CH2)rNR3C(O)(CH2)r、(CH2)rOC(O)O(CH2)r、(CH2)rOC(O)NR3(CH2)r、(CH2)rNR3C(O)O(CH2)r、(CH2)rNR3C(O)NR3(CH2)r、(CH2)rS(O)p(CH2)r、(CH2)rSO2NR3(CH2)r、(CH2)rNR3SO2(CH2)r、および(CH2)rNR3SO2NR3(CH2)rから選択され、ただし、Zが環MまたはA基とN-N、N-O、N-S、NCH2N、NCH2O、またはNCH2S結合を形成せず; R1aおよびR1bは独立して、存在しないか、あるいは-(CH2)r-R1'、-CH=CH-R1'、NCH2R1"、OCH2R1"、SCH2R1"、NH(CH2)2(CH2)1R1'、O(CH2)2(CH2)tR1'、およびS(CH2)2(CH2)tR1'から選択され; あるいは、R1aおよびR1bは隣接する炭素原子に結合している場合、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のR4で置換された、NとOとSとからなる群から選択された0〜2個のヘテロ原子を含み、5〜8員の飽和、部分的に飽和、または不飽和の環を形成し; あるいは、ZがC(O)NHであり、かつR1aがZに隣接する環炭素に結合している場合には、R1aは、Zのアミド水素と置換して環式イミドを形成するC(O)であり; R1'は、H、C1〜3アルキル、F、Cl、Br、I、-CN、-CHO、(CF2)rCF3、(CH2)rOR2、NR2R2a、C(O)R2c、OC(O)R2、(CF2)rCO2R2c、S(O)pR2b、NR2(CH2)rOR2、CH(=NR2c)NR2R2a、NR2C(O)R2b、NR2C(O)NHR2b、NR2C(O)2R2a、OC(O)NR2aR2b、C(O)NR2R2a、C(O)NR2(CH2)rOR2、SO2NR2R2a、NR2SO2R2b、0〜2個のR4で置換されたC3〜6炭素環式残基、および0〜2個のR4で置換された、NとOとSとからなる群から選択された1〜4個のヘテロ原子を含み、5〜10員の複素環式系から選択され; R1"は、H、CH(CH2OR2)2、C(O)R2c、C(O)NR2R2a、S(O)R2b、S(O)2R2b、およびSO2NR2R2aから選択され; R2はそれぞれの場合、H、CF3、C1〜6アルキル、ベンジル、0〜2個のR4bで置換されたC3〜6炭素環式残基、および0〜2個のR4bで置換された、NとOとSとからなる群から選択された1〜4個のヘテロ原子を含み、5〜6員の複素環式系から選択され; R2aはそれぞれの場合、H、CF3、C1〜6アルキル、ベンジル、フェネチル、0〜2個のR4bで置換されたC3〜6炭素環式残基、および0〜2個のR4bで置換された、NとOとSとからなる群から選択された1〜4個のヘテロ原子を含み、5〜6員の複素環式系から選択され; R2bはそれぞれの場合、CF3、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、ベンジル、0〜2個のR4bで置換されたC3〜6炭素環式残基、および0〜2個のR4bで置換された、NとOとSとからなる群から選択された1〜4個のヘテロ原子を含み、5〜6員の複素環式系から選択され; R2cはそれぞれの場合、CF3、OH、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、ベンジル、0〜2個のR4bで置換されたC3〜6炭素環式残基、および0〜2個のR4bで置換された、NとOとSとからなる群から選択された1〜4個のヘテロ原子を含み、5〜6員の複素環式系から選択され; あるいは、R2およびR2aは結合して、それらが結合している原子と一緒になって、NとOとSとからなる群から選択された0〜1個のヘテロ原子をさらに含み、0〜2個のR4bで置換された5員または6員の飽和、部分的に飽和、または不飽和の環を形成し; R3はそれぞれの場合、H、C1〜4アルキル、およびフェニルから選択され; R3aはそれぞれの場合、H、C1〜4アルキル、およびフェニルから選択され; R3bはそれぞれの場合、H、C1〜4アルキル、およびフェニルから選択され; R3cはそれぞれの場合、C1〜4アルキル、およびフェニルから選択され; Aは、 0〜2個のR4で置換されたC3〜10炭素環式残基と、 NとOとSとからなる群から選択された1〜4個のヘテロ原子を含み、0〜2個のR4で置換された5〜10員の複素環式系とから選択され; Bは、H、YおよびX-Yから選択され; Xは、C1〜4アルキレン、-CR2(CR2R2b)(CH2)t-、-C(O)-、-C(=NR1")-、-CR2(NR1"R2)-、-CR2(OR2)-、-CR2(SR2)-、-C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)、-S(O)p-、-S(O)pCR2R2a-、-CR2R2aS(O)p-、-S(O)2NR2-、-NR2S(O)2-、-NR2S(O)2CR2R2a-、-CR2R2aS(O)2NR2-、-NR2S(O)2NR2-、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-C(O)NR2CR2R2a-、-NR2C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)NR2-、-CR2R2aNR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-NR2C(O)NR2-、-NR2-、-NR2CR2R2a-、-CR2R2aNR2-、O、-CR2R2aO-、および-OCR2R2a-から選択され; Yは、 (CH2)rNR2R2a、ただし、X-Yは、N-N、O-N、またはS-N結合を形成せず、 0〜2個のR4aで置換されたC3〜10炭素環式残基、および NとOとSとからなる群から選択された1〜4個のヘテロ原子を含み、0〜2個のR4aで置換された5〜10員の複素環式系から選択され; R4はそれぞれの場合、H、=O、(CH2)rOR2、F、Cl、Br、I、C1〜4アルキル、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2c、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、CH(=NR2)NR2R2a、CH(=NS(O)2R5)NR2R2a、NHC(=NR2)NR2R2a、C(O)NHC(=NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1〜4アルキル、NR2SO2R5、S(O)pR5、(CF2)rCF3、NCH2R1"、OCH2R1"、SCH2R1"、N(CH2)2(CH2)tR1'、O(CH2)2(CH2)tR1'、およびS(CH2)2(CH2)tR1'から選択され; あるいは、1つのR4は、NとOとSとからなる群から選択された1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の芳香族複素環であり; R4aはそれぞれの場合、H、=O、(CH2)rOR2、(CH2)r-F、(CH2)r-Br、(CH2)r-Cl、I、C1〜4アルキル、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rNR2R2b、(CH2)rC(O)R2c、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、C(O)NH(CH2)2NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、CH(=NR2)NR2R2a、NHC(=NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1〜4アルキル、C(O)NHSO2-C1〜4アルキル、NR2SO2R5、S(O)pR5、および(CF2)rCF3から選択され; あるいは、1つのR4aは、NとOとSとからなる群から選択された1〜4個のヘテロ原子を含み、0〜1個のR5で置換された5〜6員の芳香族複素環であり、ただし、BがHである場合には、R4は、テトラゾール、C(O)-アルコキシ、およびC(O)NR2R2a以外であり; R4bはそれぞれの場合、H、=O、(CH2)rOR3、F、Cl、Br、I、C1〜4アルキル、-CN、NO2、(CH2)rN・・・

IPC (26件)：

C07D231/14 , A61K 31/41 , A61K 31/415 , A61K 31/4155 , A61K 31/4162 , A61K 31/4164 , A61K 31/4178 , A61K 31/4184 , A61K 31/426 , A61K 31/427 , A61K 31/4439 , A61K 31/454 , A61K 31/4545 , A61K 31/506 , A61P 7/02 , C07D249/06 504 , C07D257/04 , C07D277/56 , C07D401/12 , C07D401/14 , C07D403/06 , C07D403/12 , C07D413/12 , C07D417/04 , C07D417/12 , C07D487/04 138

FI (26件)：

C07D231/14 , A61K 31/41 , A61K 31/415 , A61K 31/4155 , A61K 31/4162 , A61K 31/4164 , A61K 31/4178 , A61K 31/4184 , A61K 31/426 , A61K 31/427 , A61K 31/4439 , A61K 31/454 , A61K 31/4545 , A61K 31/506 , A61P 7/02 , C07D249/06 504 , C07D257/04 E , C07D277/56 , C07D401/12 , C07D401/14 , C07D403/06 , C07D403/12 , C07D413/12 , C07D417/04 , C07D417/12 , C07D487/04 138

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