特許

J-GLOBAL ID：200903090132813625

成長ホルモン分泌促進物質

発明者： カーピーノ,フィリップ,エー. ,  ジャーディン,ダシルバ,ポール,エー. ,  レフカー,ブルース,エー. ,  リーガン,ジョン,エー.
出願人/特許権者： ファイザー インク.
代理人 (1件)： 小林 浩
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願平9-524124
公開番号（公開出願番号）：特表平11-501945
出願日： 1996年12月04日
公開日（公表日）： 1999年02月16日
要約：

【要約】本発明は、成長ホルモン分泌促進物質であり内因性成長ホルモンの水準を増加させる一般式(I)の化合物および薬学的に許容することのできるその塩(ここで、置換基は、本明細書で定義した通りである)に関する。本発明の化合物は、骨粗鬆症、うっ血性心不全、加齢に関係する弱さおよび肥満の治療および予防;骨折の修復の促進、大手術後の蛋白質異化応答の軽減、慢性疾患による悪液質および蛋白質の損失の軽減、創傷治癒の促進、または熱傷患者もしくは大手術をうけた患者の回復の促進;筋肉強度および可動性の改善、皮膚の厚さ、代謝のホメオスタシスもしくは腎臓のホメオスタシスの維持に有用である。また、本発明の化合物は、アレンドロネート(alendronate)のようなビスホスホネート化合物;エストロゲン、プレマリン(premarin)、および任意にプロゲステロン;エストロゲン アゴニストもしくはアンタゴニスト;またはカルシトニン、ならびにそのために有用な医薬組成物と組み合わせて用いる場合、骨粗鬆症の治療にも有用である。更に、本発明は、効果的な量の本発明の化合物および、GHRP-6、ヘキサレリン(Hexarelin)、GHRP-1、成長ホルモン放出因子(GRF)、IGF-1、IGF-2またはB-HT920から選ばれる成長ホルモン分泌促進物質を含む、ヒトまたは他の動物における成長ホルモンの内因性生産または放出を増加するのに有用である医薬組成物に関する。また、本発明は、一般式(I)の化合物の調製に有用な中間物質に関する。

請求項（抜粋）：

下記一般式の化合物、当該化合物のラセミ-ジアステレオマー混合物および光学異性体ならびに薬学的に許容することのできるその塩およびプロドラッグ:[ここで、eは、0または1であり;nおよびwは、それぞれ独立に0、1または2であるが;但し、wおよびnは、同時に両方とも0であってはならず;Yは、酸素または硫黄であり;R<SP>1</SP>は、水素、-CN、-(CH<SB>2</SB>)<SB>q</SB>N(X<SP>6</SP>)C(O)X<SP>6</SP>、-(CH<SB>2</SB>)<SB>q</SB>N(X<SP>6</SP>)C(O)(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-A<SP>1</SP>、-(CH<SB>2</SB>)<SB>q</SB>N(X<SP>6</SP>)SO<SB>2</SB>(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-A<SP>1</SP><SP></SP>、-(CH<SB>2</SB>)<SB>q</SB>N(X<SP>6</SP>)SO<SB>2</SB>X<SP>6</SP>、-(CH<SB>2</SB>)<SB>q</SB>N(X<SP>6</SP>)C(O)N(X<SP>6</SP>)(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-A<SP>1</SP>、-(CH<SB>2</SB>)<SB>q</SB>N(X<SP>6</SP>)C(O)N(X<SP>6</SP>)(X<SP>6</SP>)、-(CH<SB>2</SB>)<SB>q</SB>C(O)N(X<SP>6</SP>)(X<SP>6</SP>)、-(CH<SB>2</SB>)<SB>q</SB>C(O)N(X<SP>6</SP>)(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-A<SP>1</SP>、-(CH<SB>2</SB>)<SB>q</SB>C(O)OX<SP>6</SP>、-(CH<SB>2</SB>)<SB>q</SB>C(O)O(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-A<SP>1</SP>、-(CH<SB>2</SB>)<SB>q</SB>OX<SP>6</SP>、-(CH<SB>2</SB>)<SB>q</SB>OC(O)X<SP>6</SP>、-(CH<SB>2</SB>)<SB>q</SB>OC(O)(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-A<SP>1</SP>、-(CH<SB>2</SB>)<SB>q</SB>OC(O)N(X<SP>6</SP>)(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-A<SP>1</SP>、-(CH<SB>2</SB>)<SB>q</SB>OC(O)N(X<SP>6</SP>)(X<SP>6</SP>)、-(CH<SB>2</SB>)<SB>q</SB>C(O)X<SP>6</SP>、-(CH<SB>2</SB>)<SB>q</SB>C(O)(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-A<SP>1</SP>、-(CH<SB>2</SB>)<SB>q</SB>N(X<SP>6</SP>)C(O)OX<SP>6</SP>、-(CH<SB>2</SB>)<SB>q</SB>N(X<SP>6</SP>)SO<SB>2</SB>N(X<SP>6</SP>)(X<SP>6</SP>)、-(CH<SB>2</SB>)<SB>q</SB>S(O)<SB>m</SB>X<SP>6</SP>、-(CH<SB>2</SB>)<SB>q</SB>S(O)<SB>m</SB>(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-A<SP>1</SP>、-(C<SB>1</SB>-C<SB>10</SB>)アルキル、-(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-A<SP>1</SP>、-(CH<SB>2</SB>)<SB>q</SB>-(C<SB>3</SB>-C<SB>7</SB>)シクロアルキル、-(CH<SB>2</SB>)<SB>q</SB>-Y<SP>1</SP>-(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>)アルキル、-(CH<SB>2</SB>)<SB>q</SB>-Y<SP>1</SP>-(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-A<SP>1</SP>または-(CH<SB>2</SB>)<SB>q</SB>-Y1-(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-(C<SB>3</SB>-C<SB>7</SB>)シクロアルキルであり {ここで、R<SP>1</SP>の定義におけるアルキルおよびシクロアルキル基は、(C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>)アルキル、ヒドロキシル、(C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>)アルコキシ、カルボキシル、-CONH<SB>2</SB>、-S(O)<SB>m</SB>(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>)アルキル、-CO<SB>2</SB>(C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>)アルキルエステル、1H-テトラゾール-5-イルまたは1個、2個もしくは3個のフルオロで任意に置換され; Y<SP>1</SP>は、O、S(O)<SB>m</SB>、-C(O)NX<SP>6</SP>-、-CH=CH-、-C≡C-、-N(X<SP>6</SP>)C(O)-、-C(O)NX<SP>6</SP>-、-C(O)O-、-OC(O)N(X<SP>6</SP>)-または-OC(O)-であり; qは、0、1、2、3または4であり; tは、0、1、2または3であり; 前記(CH<SB>2</SB>)<SB>q</SB>基および(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>基は、それぞれ、ヒドロキシル、(C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>)アルコキシ、カルボキシル、-CONH<SB>2</SB>、-S(O)<SB>m</SB>(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>)アルキル、-CO<SB>2</SB>(C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>)アルキルエステル、1H-テトラゾール-5-イル、1個、2個もしくは3個のフルオロまたは1個もしくは2個の(C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>)アルキルで任意に置換することができる};R<SP>2</SP>は、水素、(C<SB>1</SB>-C<SB>8</SB>)アルキル、-(C<SB>0</SB>-C<SB>3</SB>)アルキル-(C<SB>3</SB>-C<SB>8</SB>)シクロアルキル、-(C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>)アルキル-A<SP>1</SP>またはA<SP>1</SP>であり{ここで、R<SP>2</SP><SP></SP>の定義におけるアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシル、-C(O)OX<SP>6</SP>、-C(O)N(X<SP>6</SP>)(X<SP>6</SP>)、-N(X<SP>6</SP>)(X<SP>6</SP>)、-S(O)<SB>m</SB>(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>)アルキル、-C(O)A<SP>1</SP>、-C(O)(X<SP>6</SP>)、CF<SB>3</SB>、CNまたは1個、2個もしくは3個のハロゲンで任意に置換される};R<SP>3</SP>は、A<SP>1</SP>、(C<SB>1</SB>-C<SB>10</SB>)アルキル、-(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>)アルキル-A<SP>1</SP>、-(C<SB>1</SB><SB></SB>-C<SB>6</SB>)アルキル-(C<SB>3</SB>-C<SB>7</SB>)シクロアルキル、-(C<SB>1</SB>-C<SB>5</SB>)アルキル-X<SP>1</SP><SP></SP>-(C<SB>1</SB>-C<SB>5</SB>)アルキル、-(C<SB>1</SB>-C<SB>5</SB>)アルキル-X<SP>1</SP>-(C<SB>0</SB>-C<SB>5</SB>)アルキル-A<SP>1</SP>または-(C<SB>1</SB>-C<SB>5</SB>)アルキル-X<SP>1</SP>-(C<SB>1</SB>-C<SB>5</SB>)アルキル-(C<SB>3</SB>-C<SB>7</SB>)シクロアルキルであり {ここで、R<SP>3</SP>の定義におけるアルキル基は、-S(O)<SB>m</SB>(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>)アルキル、-C(O)OX<SP>3</SP>、1個、2個、3個、4個もしくは5個のハロゲン、または1個、2個もしくは3個のOX<SP>3</SP>で任意に置換され; X<SP>1</SP>は、O、S(O)<SB>m</SB>、-N(X<SP>2</SP>)C(O)-、-C(O)N(X<SP>2</SP>)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CX<SB>2</SB>=CX<SP>2</SP>-、-N(X<SP>2</SP>)C(O)O-、-OC(O)N(X<SP>2</SP>)-または-C≡C-である};R<SP>4</SP>は、水素、(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>)アルキルもしくは(C<SB>3</SB>-C<SB>7</SB>)シクロアルキルであるか、又はR<SP>4</SP>は、R<SP>3</SP>および、それらが結合している炭素原子と共に、(C<SB>5</SB>-C<SB>7</SB>)シクロアルキル;(C<SB>5</SB>-C<SB>7</SB>)シクロアルケニル;酸素、硫黄および窒素から成る群から独立に選ばれる1個から4個のヘテロ原子を有する部分的に飽和した若しくは全て飽和した4-から8-員環を形成するか、又は窒素、硫黄および酸素から成る群から独立に選ばれる1個から4個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和した、全て飽和していない、若しくは全て飽和した5-もしくは6-員環に縮合した、部分的に飽和した若しくは全て飽和した5-もしくは6-員環から成る二環式環系であり;X<SP>4</SP>は、水素もしくは(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>)アルキルであるか又は、X<SP>4</SP>は、R<SP>4</SP>およびX<SP>4</SP><SP></SP>が結合している窒素原子およびR<SP>4</SP>が結合している炭素原子と共に、5から7員環を形成し;R<SP>6</SP>は、結合であるか、またはであり {ここで、aおよびbは、独立に0、1、2または3であり; X<SP>5</SP>およびX<SP>5a</SP>は、それぞれ、水素、トリフルオロメチル、A<SP>1</SP>および任意に置換される(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>)アルキルから成る群から独立に選ばれ;X<SP>5</SP>およびX<SP>5a</SP>の定義における任意に置換される(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>)アルキルは、A<SP>1</SP>、OX<SP>2</SP>、-S(O)<SB>m</SB>(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>)アルキル、-C(O)OX<SP>2</SP>、(C<SB>3</SB>-C<SB>7</SB>)シクロアルキル、-N(X<SP>2</SP>)(X<SP>2</SP>)および-C(O)N(X<SP>2</SP>)(X<SP>2</SP>)から成る群から選ばれる置換基で任意に置換されるか; またはX<SP>5</SP>もしくはX<SP>5a</SP>を有する炭素は、R<SP>7</SP>およびR<SP>8</SP>を有する窒素と、各アルキレン橋が1個から5個の炭素原子を含有する1個もしくは2個のアルキレン橋を形成するが、但し、1個のアルキレン橋が形成される場合は、両方ではなくX<SP>5</SP>もしくはX<SP>5a</SP>が、炭素原子上に存在することができ、両方ではなくR<SP>7</SP>もしくはR<SP>8</SP>が、窒素原子上に存在することができ、更に2個のアルキレン橋が形成される場合は、X<SP>5</SP>およびX<SP>5a</SP>は、炭素原子上に存在することはできず、R<SP>7</SP>およびR<SP>8</SP>は窒素原子上に存在することができず; または、X<SP>5</SP>は、X<SP>5a</SP>およびそれらが結合している炭素原子と共に、部分的に飽和したもしくは全て飽和した3-から7-員環、または酸素、硫黄および窒素から成る群から独立に選ばれる1個から4個のヘテロ原子を有する部分的に飽和したもしくは全て飽和した4-から8-員環を形成し; または、X<SP>5</SP>は、X<SP>5a</SP>およびそれらが結合している炭素原子と共に、窒素、硫黄および酸素から成る群から独立に選ばれる1個から4個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和した、全て飽和した、若しくは全て飽和していない5-もしくは6-員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素から成る群から独立に選ばれる1個または2個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和した若しくは全て飽和した5-もしくは6-員環から成る二環式環系を形成し; Z<SP>1</SP>は、結合、OまたはN-X<SP>2</SP>であるが、但し、aおよびbが両方とも0である場合は、Z<SP>1</SP>は、N-X<SP>2</SP>またはOではない};R<SP>7</SP>およびR<SP>8</SP>は、独立に、水素または任意に置換された(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>)アルキルである{ここで、R<SP>7</SP>およびR<SP>8</SP>の定義における任意に置換された(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>)アルキルは、A<SP>1</SP>、-C(O)O-(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>)アルキル、-S(O)<SB>m</SB>(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>)アルキル、1個から5個のハロゲン、1個から3個のヒドロキシ、1個から3個の-O-C(O)(C<SB>1</SB>-C<SB>10</SB>)アルキルまたは1個から3個の(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>)アルコキシで任意に独立に置換される}か;またはR<SP>7</SP>およびR<SP>8</SP>は、共に、-(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>-L-(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>-{ここで、Lは、C(X<SP>2</SP>)(X<SP>2</SP>)、S(O)<SB>m</SB>またはN(X<SP>2</SP>)である}を形成することができ;各例のA<SP>1</SP>は、独立に、(C<SB>5</SB>-C<SB>7</SB>)シクロアルケニル、フェニルまたは、酸素、硫黄および窒素から成る群から独立に選ばれる1個から4個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和した、全て飽和した、若しくは全て飽和していない4-から8-員環、窒素、硫黄および酸素から成る群から独立に選ばれる1個から4個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和した、全て飽和した、若しくは全て飽和していない5-もしくは6-員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素から成る群から独立に選ばれる1個から4個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和した、全て飽和していないもしくは全て飽和した5-もしくは6-員環から成る二環式環系であり; 各例のA<SP>1</SP>は、A<SP>1</SP>が二環式環系である場合、一方又は任意に両方の環において、3個までの置換基で独立に任意に置換され、各置換基は、F、Cl、Br、I、OCF<SB>3</SB>、OCF<SB>2</SB>H、CF<SB>3</SB>、CH<SB>3</SB>、OCH<SB>3</SB>、-OX<SP>6</SP>、-C(O)N(X<SP>6</SP><SP></SP>)(X<SP>6</SP>)、-C(O)OX<SP>6</SP>、オキソ、(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>)アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、-S(O)<SB>m</SB>(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>)アルキル、1H-テトラゾール-5-イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、-N(X<SP>6</SP>)(X<SP>6</SP>)、-N(X<SP>6</SP>)C(O)(X<SP>6</SP>)、-SO<SB>2</SB>N(X<SP>6</SP><SP></SP>)(X<SP>6</SP>)、-N(X<SP>6</SP>)SO<SB>2</SB>-フェニル、-N(X<SP>6</SP>)SO<SB>2</SB>X<SP>6</SP>、-CONX<SP>11</SP><SP></SP>X<SP>12</SP>、-SO<SB>2</SB>NX<SP>11</SP>X<SP>12</SP>、-NX<SP>6</SP>SO<SB>2</SB>X<SP>12</SP>、-NX<SP>6</SP>CONX<SP>11</SP>X<SP>12</SP>、-NX<SP>6</SP>SO<SB>2</SB>NX<SP>11</SP>X<SP>12</SP>、-NX<SP>6</SP>C(O)X<SP>12</SP>、イミダゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリルから成る群から独立に選ばれるが、但し、A<SP>1</SP>が、任意にメチレンジオキシで置換される場合、それは、1個のメチレンジオキシで置換することだけができ {ここで、X<SP>11</SP>は、水素、または任意に置換される(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>)アルキルであり;X<SP>11</SP>を定義した任意に置換される(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>)アルキルは、フェニル、フェノキシ、(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>)アルコキシカルボニル、-S(O)<SB>m</SB>(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>)アルキル、1個から5個のハロゲン、1個から3個のヒドロキシ、1個から3個の(C<SB>1</SB>-C<SB>10</SB>)アルカノイルオキシまたは1個から3個の(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>)アルコキシで任意に独立に置換され; X<SP>12</SP>は、水素、(C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>)アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルであるが、但し、X<SP>12</SP>が水素ではない場合、X<SP>12</SP>は、Cl、F、CH<SB>3</SB>、OCH<SB>3</SB>、OCF<SB>3</SB>およびCF<SB>3</SB>から成る群から独立に選ばれる1個から3個の置換基で任意に置換されるか; または、X<SP>11</SP>およびX<SP>12</SP>は、共に、-(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>-L<SP>1</SP>-(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>-を形成し L<SP>1</SP>は、C(X<SP>2</SP>)(X<SP>2</SP>)、O、S(O)<SB>m</S・・・

IPC (6件)：

C07K 5/062 ,  A61K 31/565 ABJ ,  A61K 31/66 ABN ,  A61K 31/66 AGA ,  A61K 38/00 AED ,  C07M 7:00

FI (5件)：

C07K 5/062 ,  A61K 31/565 ABJ ,  A61K 31/66 ABN ,  A61K 31/66 AGA ,  A61K 37/02 AED