インテグリン受容体拮抗剤としてのイソオキサゾリンおよびイソオキサゾール誘導体

発明者： , , , , ,
出願人/特許権者：
代理人 (1件)：高木千嘉 (外2名)
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願平8-535899
公開番号（公開出願番号）：特表平11-506436
出願日： 1996年05月24日
公開日（公表日）： 1999年06月08日
要約：

【要約】本発明はαvβ3および関連インテグリン受容体の拮抗剤として有用な例えば3-〔3-〔3-(イミダゾリン-2-イルアミノ)プロピルオキシ〕イソオキサゾール-5-イルカルボニルアミノ〕-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸を含む新しい複素環化合物、このような化合物を含有する医薬組成物、このような化合物の調製方法、これらの化合物を単独または他の薬剤と組合わせて細胞付着抑制および血管形成性疾患、炎症、骨変性、腫瘍、転移、血栓症および他の細胞凝集関連症状の治療のために使用する方法に関する。

請求項（抜粋）：

下記式I: 〔式中、 bは番号4および番号5の付いた炭素原子の間の結合であり、炭素-炭素一重または二重結合であり; R1はから選択され; AおよびBは独立して-CH2-、-O-、-N(R12)-または-C(=O)-であり; A1およびB1は独立して-CH2-または-N(R10)-であり; Dは-N(R2a)-、-O-、-S-、-C(=O)-または-SO2-であり; E-Fは-C(R2)=C(R3)-、-N=C(R2)-、-C(R2)=N-、-N=N-または-C(R2)2C(R3)2-であり; J、K、LおよびMは独立して-C(R2)-または-N-から選択されるが、ただし、J、K、LおよびMの少なくとも一つは-C(R2)-であり; R2およびR3は独立して、H、C1-C4アルコキシ、NR11R12、=NR12、ハロゲン、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C7シクロアルキル、C4-C11シクロアルキルアルキル、C6-C10アリール、C7-C11アリールアルキル、C2-C7アルキルカルボニル、C6-C10カルボニルまたはC7-C11アリールカルボニルから選択され; あるいは、R2およびR3が隣接原子上の置換基である場合は、それらが連結している炭素原子と一緒になって、5〜6員の炭素環または5〜7員の複素環の芳香族または非芳香族の環系を形成し、その炭素環または複素環は場合によりR7 0〜2個で置換されており; R2aは存在しないか、またはR12であり; Uは -(CH2)n-、 -(CH2)nO(CH2)m-、 -(CH2)nN(R12)(CH2)m-、 -(CH2)nC(=O)(CH2)m-、 -(CH2)nS(O)p(CH2)m-、 -(CH2)nNHNH(CH2)m-、 -N(R10)C(=O)-、または -C(=O)N(R10)-; -N(R10)S(O)p-、から選択され; Vは、 -(CH2)n-、 -(C1-C6アルキレン)-Q-、ただしR13から個々に選択される基0〜3個で置換されたもの、 -(C2-C7アルケニレン)-Q-、ただしR13から個々に選択される基0〜3個で置換されたもの、 -(C2-C7アルキニレン)-Q-、ただしR13から個々に選択される基0〜3個で置換されたもの、 -(フェニル)-Q-、ただしフェニルがR13から個々に選択される基0〜2個で置換されたもの、 -(ピリジル)-Q-、ただしピリジルがR13から個々に選択される基0〜2個で置換されたもの、または、 -(ピリダジニル)-Q-、ただしピリダジニルがR13から個々に選択される基0〜2個で置換されたものから選択され; Qは -(CH2)n-、 -(CH2)nO(CH2)m-、 -(CH2)nN(R12)(CH2)m-、 -(CH2)nC(=O)(CH2)m-、 -(CH2)nS(O)p(CH2)m-、 -(CH2)nNHNH(CH2)m-、 -N(R10)C(=O)-、または -C(=O)N(R10)- から選択され; Wは -(C(R4)2)qC(=O)N(R10)-、 -C(=O)-N(R10)-(C(R4)2)q- から選択され; Xは単結合(即ちXは存在しない)、-(C(R4)2)q-〔C(R4)(R8)〕s-C(R4)(R9)-から選択され; あるいは、Wは、であり、そしてXが存在しないか、または-CH2-であり; Yは -COR20、-SO3H、-PO3H、-CONHNHSO2CF3、-CONHSO2R18a、-CONHSO2NHR18b、-NHCOCF3、-NHCONHSO2R18a、-NHSO2R18a、-OPO3H2、-OSO3H、-PO3H2、-SO3H、-SO2NHCOR18a、-SO2NHCO2R18a、またはから選択され; Zは-CH(R9)-または-N(R16)-から選択され; R4はH、C1-C10アルキル、C1-C10アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルから選択され; あるいは、隣接炭素原子上の2個のR4基は一緒になって結合を形成し、これにより、隣接炭素原子間の炭素-炭素二重または三重結合を形成し; R5はH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、C7-C14ビシクロアルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、ニトロ、C1-C6アルキルカルボニル、C6-C10アリール、-N(R11)R12、ハロ、CF3、CN、C1-C6アルコキシカルボニル、カルボキシ、ピペラジニル、モルホリニルまたはピリジニルから選択され; R6は、 H、C1-C10アルキル、ヒドロキシ、C1-C10アルコキシ、ニトロ、C1-C10アルキルカルボニル、-N(R11)R12、シアノ、ハロ、CF3、CHO、CO2R18b、C(=O)R18b、CONR17R18b、OC(=O)R10、OC(=O)OR21、OR10、OC(=O)NR10R11、OCH2CO2R10、CO2CH2CO2R10、NO2、NR10C(=O)R10、NR10C(=O)OR21、NR10C(=O)NR10R11、NR10SO2NR10R11、NR10SO2R21、S(O)pR11、SO2NR10R11、SiMe3、C2-C6アルケニル、C3-C11シクロアルキル、C4-C11シクロアルキルメチル、場合によりハロゲン、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、CF3、S(O)mMeまたは-NMe2から選択される基1〜3個で置換されたC6-C10アリール; C7-C11アリールアルキル、ただしアリールが場合によりハロゲン、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル、CF3、S(O)pMeまたは-NMe2から選択される基1〜3個で置換されたもの、メチレンジオキシただしR6がアリール上の置換基である場合、または、 N、OまたはSヘテロ原子1〜3個を有する5〜10員の複素環、ただし複素環は飽和、部分飽和または完全不飽和であってよく、複素環がR7 0〜2個で置換されているもの; から選択され; R7はH、C1-C10アルキル、ヒドロキシ、C1-C10アルコキシ、ニトロ、C1-C10アルキルカルボニル、-N(R11)R12、シアノ、ハロ、CF3、CHO、CO2R10、C(=O)R10、CONR10R11、OC(=O)R10、OC(=O)OR21、OR10、OC(=O)NR10R11、OCH2CO2R10、CO2CH2CO2R10、NO2、NR10C(=O)R10、NR10C(=O)OR21、NR10C(=O)NR10R11、NR10SO2NR10R11、NR10SO2R21、S(O)pR11、SO2NR10R11、SiMe3、C2-C6アルケニル、C3-C11シクロアルキル、C4-C11シクロアルキルメチル、C6-C10アリールまたはC7-C11アリールアルキルから選択され; R8はH、R6、R6 0〜3個で置換されたC1-C10アルキル、R6 0〜3個で置換されたC2-C10アルケニル、R6 0〜3個で置換されたC2-C10アルキニル、R6 0〜3個で置換されたC3-C8シクロアルキル、R60〜3個で置換されたC5-C6シクロアルケニル、R6 0〜3個で置換されたアリール、または、 N、OまたはSヘテロ原子1〜3個を有する5〜10員の複素環、ただし複素環は飽和、部分飽和または完全不飽和であってよく、複素環がR7 0〜2個で置換されているもの; から選択され; R9はH、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、ニトロ、N(R10)R11、-N(R16)R17、OR22、R7 0〜3個で置換されたC1-C10アルキル、R70〜3個で置換されたアリール、R7 0〜3個で置換されたヘテロアリール、C1-C10アルキルカルボニル;アリール(C0-C6アルキル)カルボニル、C1-C10アルケニル、C1-C10アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルアルキル、アリール(C1-C6アルキル)-、ヘテロアリール(C1-C6アルキル)-、CO2R18a、C(=O)R18a、CONR18aR20、SO2R18aまたはSO2NR18aR20から選択されるが、ただし、上記したアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は未置換であるか、R7 0〜2個で独立して置換されてよく; R10はH、C1-C8アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C11シクロアルキル、C4-C11シクロアルキルメチル、C6-C10アリール、C7-C11アリールアルキルまたはR4 0〜2個で置換されたC1-C10アルキルから選択され; R11は水素、ヒドロキシ、C1-C8アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C11シクロアルキル、C4-C11シクロアルキルメチル、C1-C6アルコキシ、ベンジルオキシ、C6-C10アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、C7-C11アリールアルキル、アダマンチルメチル、またはR4 0〜2個で置換されたC1-C10アルキルから選択され; あるいは、R10およびR11は両方とも同じ窒素原子上の置換基である場合(-NR10R11の場合等)は、それらが連結している窒素原子と一緒になって、3-アザビシクロノニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2-イソキノリニル、1-ピペリジニル、1-モルホリニル、1-ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニルまたは1-ピペラジニルから選択される複素環を形成し;その複素環は場合により・・・

IPC (9件)：

C07D413/12 233 , A61K 31/42 ADS , A61K 31/44 ACB , A61K 31/505 ABW , C07D413/06 207 , C07D413/06 233 , C07D413/14 233 , C07D417/12 261 , C07D471/04 114

FI (9件)：

C07D413/12 233 , A61K 31/42 ADS , A61K 31/44 ACB , A61K 31/505 ABW , C07D413/06 207 , C07D413/06 233 , C07D413/14 233 , C07D417/12 261 , C07D471/04 114 A

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