特許

J-GLOBAL ID：200903091465415895

N,N ́-ジ置換環状尿素の調製方法

発明者： スマイサー,トマス・エドガー ,  コーンフアローン,パスクワーレ・ニコラス
出願人/特許権者： ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー
代理人 (1件)： 高木 千嘉 (外2名)
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願平9-501114
公開番号（公開出願番号）：特表平11-506765
出願日： 1996年06月04日
公開日（公表日）： 1999年06月15日
要約：

【要約】ジ置換環状尿素IVを、還元剤の存在下、アルデヒドR22-CHOまたはR23-CHOを用いた還元的アルキル化(段階1)、次いで、IIのシクロカルボニル化によるIIIの形成(段階2)およびIIIの脱保護によるジオールIVの形成(段階3)により、上記反応図に従って調製する。これらの環状尿素IVはHIVプロテアーゼ阻害剤として有用である。

請求項（抜粋）：

下記式(IV) 〔式中、R<SP>4</SP>およびR<SP>7</SP>は独立して下記: R<SP>11</SP> 0〜3個で置換されたC<SB>1</SB>〜C<SB>8</SB>アルキル; R<SP>11</SP> 0〜3個で置換されたC<SB>2</SB>〜C<SB>8</SB>アルケニル; R<SP>11</SP> 0〜3個で置換されたC<SB>2</SB>〜C<SB>8</SB>アルキニル; から選択され; R<SP>11</SP>は下記: H、ケト、ハロゲン、シアノ、-CH<SB>2</SB>NR<SP>13</SP>R<SP>14</SP>、-NR<SP>13</SP>R<SP>14</SP>、-CO<SB>2</SB>R<SP>13</SP>、-OC(=O)R<SP>13</SP>、-OR<SP>13</SP>、-S(O)<SB>m</SB>R<SP>13</SP>、-NHC(=NH)NHR<SP>13</SP>、-C(=NH)NHR<SP>13</SP>、-C(=O)NR<SP>13</SP>R<SP>14</SP>、-NR<SP>14</SP><SP></SP>C(=O)R<SP>13</SP>、=NOR<SP>14</SP>、-NR<SP>14</SP>C(=O)OR<SP>14</SP>、-OC(=O)NR<SP>13</SP>R<SP>14</SP>、-NR<SP>13</SP>C(=O)NR<SP>13</SP>R<SP>14</SP>、-NR<SP>14</SP>SO<SB>2</SB>NR<SP>13</SP>R<SP>14</SP>、-NR<SP>14</SP>SO<SB>2</SB>R<SP>13</SP>、-SO<SB>2</SB>NR<SP>13</SP>R<SP>14</SP>、-OP(O)(OR<SP>13</SP>)<SB>2</SB>、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>2</SB>〜C<SB>4</SB>アルケニル、C<SB>3</SB>〜C<SB>6</SB>シクロアルキルメチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、C<SB>7</SB>〜C<SB>10</SB>アリールアルキル、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、ボロニック酸、スルホンアミド、ホルミル、C<SB>3</SB>〜C<SB>6</SB>シクロアルコキシ、-NR<SP>13</SP>R<SP>14</SP>で置換されたC<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ハロアルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ハロアルコキシ、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニルオキシ、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB><SB></SB>アルキルカルボニル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキルカルボニルアミノ、-OCH<SB>2</SB>CO<SB>2</SB>H、2-(1-モルホリノ)エトキシ、アジド、-C(R<SP>1</SP><SP>4</SP>)=N(OR<SP>14</SP>);または R<SP>12</SP> 0〜2個で置換されたC<SB>3</SB>〜C<SB>10</SB>シクロアルキル; R<SP>12</SP> 0〜2個で置換されたC<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキル; R<SP>12</SP> 0〜2個で置換されたアリール(C<SB>1</SB>〜C<SB>3</SB>)アルキル; R<SP>12</SP> 0〜2個で置換されたC<SB>2</SB>〜C<SB>6</SB>アルコキシアルキル; R<SP>12</SP> 0〜2個で置換されたC<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキルカルボニルオキシ; R<SP>12</SP> 0〜2個で置換されたC<SB>6</SB>〜C<SB>10</SB>アリールカルボニルオキシ; R<SP>12</SP> 0〜3個で置換されたC<SB>5</SB>〜C<SB>14</SB>炭素環残基; 酸素、窒素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子1〜4個を含む5〜10員のヘテロ環系、ただしヘテロ環系はR<SP>12</SP> 0〜3個で置換されているもの; の1つ以上から選択され; R<SP>11A</SP>は下記: H、ケト、ハロゲン、シアノ、CH<SB>2</SB>N(R<SP>13A</SP>)R(<SP>14A</SP>)、-OR<SP>13A</SP>、-N(R<SP>13A</SP>)R(<SP>14A</SP>)、-CO<SB>2</SB>H、-OC(=O)(C<SB>1</SB>〜C<SB>3</SB>アルキル)、-OH、C<SB>2</SB>〜C<SB>6</SB>アルコキシアルキル、-C(=O)NH<SB>2</SB>、-OC(=O)NH<SB>2</SB>、NHC(=O)NH<SB>2</SB>、-SO<SB>2</SB>NH<SB>2</SB>、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>2</SB>〜C<SB>4</SB>アルケニル、C<SB>3</SB>〜C<SB>10</SB>シクロアルキル、C<SB>3</SB>〜C<SB>6</SB>シクロアルキルメチル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、C<SB>7</SB>〜C<SB>10</SB>アリールアルキル、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、ボロニック酸、C<SB>3</SB>〜C<SB>6</SB>シクロアルコキシ、-NH<SB>2</SB>置換C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C<SB>1</SB><SB></SB>〜C<SB>4</SB>ハロアルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ハロアルコキシ、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルコキシカルボニル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキルカルボニルオキシ、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキルカルボニル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキルカルボニルアミノ、-OCH<SB>2</SB>CO<SB>2</SB>H、2-(1-モルホリノ)エトキシ、アジド、アリール(C<SB>1</SB>〜C<SB>3</SB>アルキル);または R<SP>12A</SP> 0〜2個で置換されたC<SB>3</SB>〜C<SB>10</SB>シクロアルキル; R<SP>12A</SP> 0〜2個で置換されたC<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキル; R<SP>12A</SP> 0〜2個で置換されたアリール(C<SB>1</SB>〜C<SB>3</SB>)アルキル; 酸素、窒素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子1〜4個を含む5〜10員のヘテロ環系、ただしヘテロ環系はR<SP>12A</SP> 0〜3個で置換されているもの; -SO<SB>m</SB>R<SP>13A</SP>、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ハロアルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ハロアルコキシ、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルコキシ、C<SB>2</SB>〜C<SB>4</SB>アルキニル、フェニル、ただしフェニルは場合により、Cl、F、Br、CN、NO<SB>2</SB>、CF<SB>3</SB>、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルコキシまたはOHで置換されているもの; の1つ以上から選択されるか;または R<SP>11A</SP>とR<SP>16</SP>が隣接する炭素上の置換基である場合は、それらが連結している炭素原子と一緒になって5〜6員の炭素環またはヘテロ環系を形成し、その炭素環またはヘテロ環系は場合により、Cl、F、Br、CN、NO<SB>2</SB>、CF<SB>3</SB>、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルコキシまたはOHで置換されており; R<SP>12</SP>は炭素上の置換基である場合は、下記: フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>3</SB>〜C<SB>6</SB>シクロアルキル、C<SB>3</SB>〜C<SB>6</SB>シクロアルキルメチル、C<SB>7</SB>〜C<SB>10</SB>アリールオキシ、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルコキシ、-CO<SB>2</SB>H、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、ボロニック酸、スルホンアミド、ホルミル、C<SB>3</SB>〜C<SB>6</SB>シクロアルコキシ、-OR<SP>13</SP>、-NR<SP>13</SP>R<SP>14</SP>、-NR<SP>13</SP>R<SP>14</SP>で置換されたC<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキル、-Si(CH<SB>3</SB>)<SB>3</SB>で場合により置換されたC<SB>2</SB>〜C<SB>6</SB>アルコキシアルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ハロアルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ハロアルコキシ、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルコキシカルボニル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキルカルボニルオキシ、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB><SB></SB>アルキルカルボニル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキルカルボニルアミノ、-S(O)<SB>m</SB>R<SB>13</SB>、SO<SB>2</SB>NR<SP>13</SP>R<SP>1</SP><SP>4</SP>、-NHSO<SB>2</SB>R<SP>14</SP>、-OCH<SB>2</SB>CO<SB>2</SB>R<SP>13</SP>、2-(1-モルホリノ)エトキシ、-C(R<SP>14</SP>)=N(OR<SP>1</SP><SP>4</SP>);または 酸素、窒素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子1〜4個を含む5〜10員のヘテロ環系; の1つ以上から選択されるか;または R<SP>12</SP>は環上の隣接する炭素に連結する3または4炭素鎖であり、これにより5員または6員の縮合環を形成し、その5または6員の縮合環は場合により、脂肪族炭素上で、ハロゲン、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルコキシ、ヒドロキシまたは-NR<SP>13</SP>R<SP>14</SP>で置換されているか、または R<SP>12</SP>が飽和炭素原子に連結している場合は、それは=Oまたは=Sであってよく;あるいはR<SP>12</SP>がイオウに連結している場合は、それは=Oであってよく; R<SP>12</SP>が窒素上の置換基である場合は、下記: フェニル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシ、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ヒドロキシアルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルコキシ、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>3</SB>〜C<SB>6</SB>シクロアルキル、C<SB>3</SB>〜C<SB>6</SB>シクロアルキルメチル、-CH<SB>2</SB>NR<SP>13</SP>R<SP>14</SP>、-NR<SP>13</SP>R<SP>14</SP>、C<SB>2</SB>〜C<SB>6</SB>アルコキシアルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ハロアルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルコキシカルボニル、-CO<SB>2</SB>H、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキルカルボニルオキシ、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキルカルボニル、-C(R<SP>14</SP>)=N(OR<SP>14</SP>); の1つ以上から選択され; R<SP>12A</SP>が炭素上の置換基である場合は、下記: フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>3</SB>〜C<SB>6</SB>シクロアルキル、C<SB>3</SB>〜C<SB>6</SB>シクロアルキルメチル、C<SB>7</SB>〜C<SB>10</SB>アリールアルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルコキシ、-CO<SB>2</SB>H、ヒドロキサム酸、ヒドラジド、ボロニック酸、スルホンアミド、ホルミル、C<SB>3</SB>〜C<SB>6</SB>シクロアルコキシ、-OR<SP>13A</SP>、-Si(CH<SB>3</SB>)<SB>3</SB>で場合により置換されたC<SB>2</SB><SB></SB>〜C<SB>6</SB>アルコキシアルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ハロアルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ハロアルコキシ、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルコキシカルボニル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキルカルボニルオキシ、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキルカルボニル、C<SB>1</SB><SB></SB>〜C<SB>4</SB>アルキルカルボニルアミノ、-S(O)<SB>m</SB>Me、-SO<SB>2</SB>NH<SB>2</SB>、-NHSO<SB>2</SB>Me、-OCH<SB>2</SB>CO<SB>2</SB>R<SP>13A</SP><SP></SP>、2-(1-モルホリノ)エトキシ;または 酸素、窒素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子1〜4個を含む5〜6員のヘテロ環系; の1つ以上から選択されるか;または R<SP>12A</SP>は環上の隣接する炭素に連結する3または4炭素鎖であり、これにより5員または6員の縮合環を形成し、その5または6員の縮合環は場合により、脂肪族炭素上で、ハロゲン、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルコキシ、ヒドロキシまたは-NH<SB>2</SB>で置換されているか;または R<SP>12A</SP>が飽和炭素原子に連結している場合は、それは=Oまたは=Sであってよく;あるいは R<SP>12A</SP>がイオウに連結している場合は、それは=Oであってよく; R<SP>12A</SP>が窒素上の置換基である場合は、下記: フェニル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシ、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ヒドロキシアルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルコキシ、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>3</SB>〜C<SB>6</SB>シクロアルキル、C<SB>3</SB>〜C<SB>6</SB>シクロアルキルメチル、C<SB>2</SB>〜C<SB>6</SB>アルコキシアルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>ハロアルキル、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルコキシカルボニル、-CO<SB>2</SB>H、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキルカルボニルオキシ、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルキルカルボニル; の1つ以上から選択され; R<SP>13</SP>は独立して、 H; R<SP>11A</SP> 0〜3個およびR<SP>16</SP> 0〜1個で置換されたヘテロ環; R<SP>11A</SP> 0〜3個で置換されたフェニル; R<SP>11A</SP> 0〜3個で置換されたベンジル; R<SP>11A</SP> 0〜3個で置換されたC<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキル; R<SP>11A</SP> 0〜3個で置換されたC<SB>2</SB>〜C<SB>4</SB>アルケニル; R<SP>11A</SP> 0〜3個で置換されたC<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキルカルボニル; R<SP>11A</SP> 0〜3個で置換されたC<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルコキシカルボニル; R<SP>11A</SP> 0〜3個で置換されたC<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキルアミノカルボニル; R<SP>11A</SP> 0〜3個で置換されたC<SB>3</SB>〜C<SB>6</SB>アルコキシアルキル; R<SP>13</SP>がNに結合している場合はアミン保護基; R<SP>13</SP>がOに結合している場合はヒドロキシルまたはカルボキシル保護基; から選択され; R<SP>14</SP>は独立して、水素、C<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルコキシ、C<SB>2</SB>〜C<SB>6</SB>アルケニル、フェニル、ベンジル、R<SP>14</SP>がNに結合している場合はアミン保護基、R<SP>14</SP>がOに結合している場合はヒドロキシルまたはカルボキシル保護基;およびOH、C<SB>1</SB>〜C<SB>4</SB>アルコキシ、ハロゲン、から選択される基0〜3個で置換されたC<SB>1</SB>〜C<SB>6</SB>アルキルから選択され;あるいは R<SP>13</SP>およびR<SP>14</SP>は一緒になって-(CH<SB>2</SB>)<SB>4</SB>-、-(CH<SB>2</SB>)<SB>5</SB>-、-CH<SB>2</SB>CH<SB>2</SB>N(R<SP>15</SP>)CH<SB>2</SB>CH<SB>2</SB>-または-CH<SB>2</SB>CH<SB>2</SB>OCH<SB>2</SB>CH<SB>2</SB>-を形成し; R<SP>13A</SP>およびR<SP>14A</S・・・