VLA-4仲介性白血球付着を阻害する置換フェニルアラニン型化合物

発明者： , , , , , , , , , , ,
出願人/特許権者： ,
代理人 (1件)：志賀正武 (外7名)
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願2000-505186
公開番号（公開出願番号）：特表2001-512134
出願日： 1998年07月30日
公開日（公表日）： 2001年08月21日
要約：

【要約】VLA-4を結合する化合物が開示される。これらの化合物が白血球付着、特にVLA-4により仲介される白血球付着を抑制するとも確信される。その化合物は、哺乳動物患者、例えばヒトにおいて、喘息、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、AIDS痴呆、糖尿病、炎症性超疾患、慢性関節リウマチ、組織移植、転移性腫瘍及び心筋虚血のような炎症性疾患の治療において有用とされる。該化合物はまた、多発性硬化症のような炎症性脳疾患の治療のために投与される。

請求項（抜粋）：

式I:【化1】 [式中、 R1は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロサイクリック、置換ヘテロサイクリック、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され; R2は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロサイクリック、置換ヘテロサイクリック、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、R1とR2とは、R2に結合した窒素原子およびR1に結合したSO2基とともに、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成し; R3は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、および置換ヘテロサイクリックからなる群より選択され、R2がR1とヘテロ環基を形成しない場合には、R2とR3とが、R2に結合した窒素原子とR3に結合した炭素原子とともにヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成することができ; R5は、-(CH2)x-Ar-R5'であり、R5'は、以下の(a)〜(u)からなる群より選択され; (a)置換アルキルカルボニルアミノ(但し、置換アルキル部分上の少なくとも1つの置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシロキシ、アルケニル、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル-置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキシル-置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル-置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル-置換ヘテロアリール、カルボキシルヘテロサイクリック、カルボキシ-置換ヘテロサイクリック、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオヘテロサイクリック、置換チオヘテロサイクリック、ヘテロサイクリック、置換ヘテロサイクリック、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、置換ヘテロサイクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-OS(O)2-アルキル、-OS(O)2-置換アルキル、-OS(O)2-アリール、-OS(O)2-置換アリール、-OS(O)2-ヘテロアリール、-OS(O)2-置換ヘテロアリール、-OS(O)2-ヘテロサイクリック、-OS(O)2-置換ヘテロサイクリック、-OSO2-NRR(式中、Rは水素またはアルキル)、-NRS(O)2-アルキル、-NRS(O)2-置換アルキル、-NRS(O)2-アリール、-NRS(O)2-置換アリール、-NRS(O)2-ヘテロアリール、-NRS(O)2-置換ヘテロアリール、-NRS(O)2-ヘテロサイクリック、-NRS(O)2-置換ヘテロサイクリック、-NRS(O)2-NR-アルキル、-NRS(O)2-NR-置換アルキル、-NRS(O)2-NR-アリール、-NRS(O)2-NR-置換アリール、-NRS(O)2-NR-ヘテロアリール、-NRS(O)2-NR-置換ヘテロアリール、-NRS(O)2-NR-ヘテロサイクリック、-NRS(O)2-NR-置換ヘテロサイクリック(式中、Rは水素またはアルキル)、モノ-およびジ-アルキルアミノ、モノ-およびジ-(置換アルキル)アミノ、モノ-およびジ-アリールアミノ、モノ-およびジ-置換アリールアミノ、モノ-およびジ-ヘテロアリールアミノ、モノ-およびジ-置換ヘテロアリールアミノ、モノ-およびジ-ヘテロサイクリックアミノ、モノ-およびジ-置換ヘテロサイクリックアミノ、および、非対称ジ-置換アミンであって、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクリックおよび置換ヘテロサイクリックからなる群より選択される異なる置換基と、Boc、Cbz、ホルミルなどの通常の保護基によって保護されたアミノ基を有する非対称ジ-置換アミンから選択される)、あるいは、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-置換ヘテロアリール、-SO2-ヘテロサイクリック、-SO2-置換ヘテロサイクリック、および-SO2NRR(式中、Rは水素またはアルキル)によって置換されたアルキル/置換アルキル基; (b)アルコキシ部分上において、カルボキシルおよびCOOR(Rはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリック)からなる群より選択される置換基で置換されたアルコキシアリール、 (c)アリールおよびヘテロアリール; (d)-NR'R'(式中、R'はそれぞれに独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロサイクリック、および置換ヘテロサイクリックからなる群より選択される(但し、少なくとも1つのR'は、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロサイクリックおよび置換ヘテロサイクリックであり、またさらに、R'が置換アルキルである場合には、置換アルキル部分上の少なくとも1つの置換基が、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシロキシ、アルケニル、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル-置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキシル-置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル-置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル-置換ヘテロアリール、カルボキシルヘテロサイクリック、カルボキシ-置換ヘテロサイクリック、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオヘテロサイクリック、置換チオヘテロサイクリック、ヘテロサイクリック、置換ヘテロサイクリック、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、置換ヘテロサイクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-OS(O)2-アルキル、-OS(O)2-置換アルキル、-OS(O)2-アリール、-OS(O)2-置換アリール、-OS(O)2-ヘテロアリール、-OS(O)2-置換ヘテロアリール、-OS(O)2-ヘテロサイクリック、-OS(O)2-置換ヘテロサイクリック、-OSO2-NRR(式中、Rは水素またはアルキル)、-NRS(O)2-アルキル、-NRS(O)2-置換アルキル、-NRS(O)2-アリール、-NRS(O)2-置換アリール、-NRS(O)2-ヘテロアリール、-NRS(O)2-置換ヘテロアリール、-NRS(O)2-ヘテロサイクリック、-NRS(O)2-置換ヘテロサイクリック、-NRS(O)2-NR-アルキル、-NRS(O)2-NR-置換アルキル、-NRS(O)2-NR-アリール、-NRS(O)2-NR-置換アリール、-NRS(O)2-NR-ヘテロアリール、-NRS(O)2-NR-置換ヘテロアリール、-NRS(O)2-NR-ヘテロサイクリック、-NRS(O)2-NR-置換ヘテロサイクリック(式中、Rは水素またはアルキル)、モノ-およびジ-アルキルアミノ、モノ-およびジ-(置換アルキル)アミノ、モノ-およびジ-アリールアミノ、モノ-およびジ-置換アリールアミノ、モノ-およびジ-ヘテロアリールアミノ、モノ-およびジ-置換ヘテロアリールアミノ、モノ-およびジ-ヘテロサイクリックアミノ、モノ-およびジ-置換ヘテロサイクリックアミノ、および、非対称ジ-置換アミンであって、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクリックおよび置換ヘテロサイクリックからなる群より選択される異なる置換基と、Boc、Cbz、ホルミルなどの通常の保護基によって保護されたアミノ基を有する非対称ジ-置換アミンから選択される)か、あるいは、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-置換ヘテロアリール、-SO2-ヘテロサイクリック、-SO2-置換ヘテロサイクリック、および-SO2NRR(式中、Rは水素またはアルキル)によって置換されたアルキル/置換アルキル基である); (e)-アルコキシ-NR''R''(式中、R''は独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、および置換ヘテロサイクリックからなる群より選択され(但し、各R''が置換アルキルである場合には、置換アルキル部分上の少なくとも1つの置換基が、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシロキシ、アルケニル、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル-置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキシル-置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル-置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル-置換ヘテロアリール、カルボキシルヘテロサイクリック、カルボキシ-置換ヘテロサイクリック、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオヘテロサイクリック、置換チオヘテロサイクリック、ヘテロサイクリック、置換ヘテロサイクリック、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、置換ヘテロサイクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-OS(O)2-アルキル、-OS(O)2-置換アルキル、-OS(O)2-アリール、-OS(O)2-置換アリール、-OS(O)2-ヘテロアリール、-OS(O)2-置換ヘテロアリール、-OS(O)2-ヘテロサイクリック、-OS(O)2-置換ヘテロサイクリック、-OSO2-NRR(式中、Rは水素またはアルキル)、-NRS(O)2-アルキル、-NRS(O)2-置換アルキル、-NRS(O)2-アリール、-NRS(O)2-置換アリール、-NRS(O)2-ヘテロアリール、-NRS(O)2-置換ヘテロアリール、-NRS(O)2-ヘテロサイクリック、-NRS(O)2-置換ヘテロサイクリック、-NRS(O)2-NR-アルキル、-NRS(O)2-NR-置換アルキル、-NRS(O)2-NR-アリール、-NRS(O)2-NR-置換アリール、-NRS(O)2-NR-ヘテロアリール、-NRS(O)2-NR-置換ヘテロアリール、-NRS(O)2-NR-ヘテロサイクリック、-NRS(O)2-NR-置換ヘテロサイクリック(式中、Rは水素またはアルキル)、モノ-およびジ-アルキルアミノ、モノ-およびジ-(置換アルキル)アミノ、モノ-およびジ-アリールアミノ、モノ-およびジ-置換アリールアミノ、モノ-およびジ-ヘテロアリールアミノ、モノ-およびジ-置換ヘテロアリールアミノ、モノ-およびジ-ヘテロサイクリックアミノ、モノ-およびジ-置換ヘテロサイクリックアミノ、および、非対称ジ-置換アミンであって、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクリックおよび置換ヘテロサイクリックからなる群より選択される異なる置換基と、Boc、Cbz、ホルミルなどの通常の保護基によって保護されたアミノ基とを有する非対称ジ-置換アミンからなる群より選択される)か、あるいは、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-置換ヘテロアリール、-SO2-ヘテロサイクリック、-SO2-置換ヘテロサイクリック、および-SO2NRR(式中、Rは水素またはアルキル)によって置換されたアルキル/置換アルキル基である); (f)置換アルケニルまたは置換アルキニル(但し、置換アルケニル/アルキニル部分上の少なくとも1つの置換基は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、および置換ヘテロサイクリックからなる群より選択されるが、置換アルキルによって置換されている場合には、置換アルキル上の部分上の少なくとも1つの置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシロキシ、アルケニル、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル-置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキシル-置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル-置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル-置換ヘテロアリール、カルボキシルヘテロサイクリック、カルボキシ-置換ヘテロサイクリック、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオヘテロサイクリック、置換チオヘテロサイクリック、ヘテロサイクリック、置換ヘテロサイクリック、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、置換ヘテロサイクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-OS(O)2-アルキル、-OS(O)2-置換アルキル、-OS(O)2-アリール、-OS(O)2-置換アリール、-OS(O)2-ヘテロアリール、-OS(O)2-置換ヘテロアリール、-OS(O)2-ヘテロサイクリック、-OS(O)2-置換ヘテロサイクリック、-OSO2-NRR(式中、Rは水素またはアルキル)、-NRS(O)2-アルキル、-NRS(O)2-置換アルキル、-NRS(O)2-アリール、-NRS(O)2-置換アリール、-NRS(O)2-ヘテロアリール、-NRS(O)2-置換ヘテロアリー・・・

IPC (10件)：

C07K 5/062 , A61K 38/00 , A61P 9/10 , A61P 11/06 , A61P 25/28 , A61P 29/00 , A61P 35/00 , A61P 43/00 111 , C07K 5/065 , C07K 5/078

FI (10件)：

C07K 5/062 , A61P 9/10 , A61P 11/06 , A61P 25/28 , A61P 29/00 , A61P 35/00 , A61P 43/00 111 , C07K 5/065 , C07K 5/078 , A61K 37/02

Fターム (43件)：

4C084AA01 , 4C084AA02 , 4C084AA07 , 4C084BA01 , 4C084BA08 , 4C084BA14 , 4C084BA32 , 4C084CA59 , 4C084MA13 , 4C084MA17 , 4C084MA22 , 4C084MA23 , 4C084MA28 , 4C084MA35 , 4C084MA37 , 4C084MA52 , 4C084MA59 , 4C084MA60 , 4C084MA66 , 4C084ZA022 , 4C084ZA162 , 4C084ZA332 , 4C084ZA362 , 4C084ZA452 , 4C084ZA592 , 4C084ZA662 , 4C084ZA812 , 4C084ZA892 , 4C084ZB112 , 4C084ZB132 , 4C084ZB152 , 4C084ZB262 , 4C084ZC352 , 4C084ZC552 , 4H045AA10 , 4H045AA30 , 4H045BA11 , 4H045BA51 , 4H045EA21 , 4H045EA22 , 4H045EA27 , 4H045GA01 , 4H045HA02

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