特許

J-GLOBAL ID：200903097063407959

酵素IMPDHの新規なインヒビター

発明者： ヘンリー・エイチ・グ ,  ティ・ジー・ムラリ・ダー ,  エドウィン・イワノビッチ
出願人/特許権者： ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー
代理人 (1件)： 青山 葆 (外1名)
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願2000-579586
公開番号（公開出願番号）：特表2002-528533
出願日： 1999年10月22日
公開日（公表日）： 2002年09月03日
要約：

【要約】本発明は、IMPDH(イノシン-5'-モノホスフェートデヒドロゲナーゼ)の新規なインヒビターの同定を開示する。本明細書に開示される化合物および医薬組成物は、移植片拒絶および自己免疫疾患などのIMPDH関連疾患の治療または予防に有用である。

請求項（抜粋）：

式(I):【化1】[式中、Zは、N、OおよびSから選ばれる4個以下のヘテロ原子を任意に含む単環式または二環式環系(ここで、N、OおよびSヘテロ原子のいずれかに隣接するCH<SB>2</SB>は、オキソ(=O)で任意に置換される)であり、Zは、R<SP>1</SP>、R<SP>2</SP>、R<SP>3</SP>またはR<SP>4</SP>から選ばれる0〜5個の置換基で任意に置換される; R<SP>1</SP>およびR<SP>2</SP>は、H、F、Cl、Br、I、NO<SB>2</SB>、CF<SB>3</SB>、CN、OCF<SB></SB><SB>3</SB>、OH、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルコキシ-、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルカルボニル-、C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>アルキル-、ヒドロキシC<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル-、C<SB>3</SB>-C<SB>6</SB>アルケニル-、C<SB>3</SB>-C<SB>6</SB>アルキニル-、C<SB>3</SB>-C<SB>10</SB>シクロアルキル(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-、H<SB>2</SB>N(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-、R<SP>6</SP>HN(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-、R<SP>6</SP>R<SP>7</SP>N(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-、R<SP>7</SP>S(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-、R<SP>7</SP>S(O)(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-、R<SP>7</SP>SO<SB>2</SB>(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-、R<SP>6</SP>NSO<SB>2</SB>(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-、HO<SB>2</SB>C(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-、R<SP>6</SP>O<SB>2</SB>C(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-およびR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>NCO(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-からなるグループからそれぞれ独立して選ばれる;または 別の態様として、隣接する炭素原子上にある場合、R<SP>1</SP>およびR<SP>2</SP>は、一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する; R<SP>3</SP>は、N、OおよびSから選ばれる4個以下のヘテロ原子を含む5員または6員の複素環式環系であり、該環系は、0〜3個のR<SP>5</SP>で任意に置換される(ここで、R<SP>5</SP>がヒドロキシの場合、複素環はオキソに対して互変異性体を形成するかまたは両互変異性体の平衡混合物として存在する); R<SP>4</SP>は、F、Cl、Br、I、NO<SB>2</SB>、CF<SB>3</SB>、CN、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルコキシ-、OH、オキソ、CF<SB>3</SB>O、ハロアルキルオキシ、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルヒドロキシ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル-、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルカルボニル-、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルOCOR<SP>6</SP>、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルOC(=O)OR<SP>6</SP>、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルOC(=O)ONR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>、NH<SB>2</SB>、NHR<SP>6</SP>、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルNR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルNR<SP>7</SP>C(=O)OR<SP>6</SP>、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルNR<SP>6</SP>SO<SB>2</SB>NR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルNR<SP>7</SP>SO<SB>2</SB>R<SP>6</SP>、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルSR<SP>6</SP>、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルS(O)R<SP>6</SP>、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルSO<SB>2</SB>R<SP>6</SP>、SO<SB>3</SB>R<SP>7</SP>、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルSO<SB>2</SB>NR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルSO<SB>2</SB>NR<SP>7</SP>CO(CR<SP>9</SP>R<SP>10</SP>)<SB>0-3</SB>R<SP>6</SP>、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルCO<SB>2</SB>H、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルCO<SB>2</SB>R<SP>6</SP>、C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルCONR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>およびC<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキルCONR<SP>7</SP>SO<SB>2</SB>(CR<SP>9</SP>R<SP>10</SP>)<SB>0-3</SB>R<SP>6</SP>から選ばれる; R<SP>5</SP>は、H、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>3</SB>-C<SB>7</SB>シクロアルキル-、F、Cl、Br、I、NO<SB>2</SB>、CN、CF<SB>3</SB>、OCF<SB>3</SB>、OH、オキソ、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルコキシ-、ヒドロキシC<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル-、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキルカルボニル-、CO<SB>2</SB>H、CO<SB>2</SB>R<SP>6</SP>、CONR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>、NHR<SP>6</SP>およびNR<SP>6</SP>R<SP>7</SP>からなるグループから選ばれる; R<SP>6</SP>は、H、C<SB>1</SB>-C<SB>8</SB>アルキル、C<SB>3</SB>-C<SB>6</SB>アルケニル、C<SB>3</SB>-C<SB>6</SB>アルキニル、C<SB>3</SB>-C<SB>10</SB>シクロアルキル(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-、アリール(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-および複素環式(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-からなるグループから選ばれる; ここで、アリールまたは複素環式基は、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルコキシ、ヒドロキシC<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル-、オキソ、F、Cl、Br、CF<SB>3</SB>、NO<SB>2</SB>、CN、OCF<SB>3</SB>、NH<SB>2</SB>、NHR<SB>7</SB>、NR<SP>7</SP>R<SP>8</SP>、SR<SP>7</SP>、S(O)R<SP>7</SP>、SO<SB>2</SB>R<SP>7</SP>、SO<SB>2</SB>NR<SP>7</SP>R<SP>8</SP>、CO<SB>2</SB>H、CO<SB>2</SB>R<SP>7</SP>およびCONR<SP>7</SP>R<SP>8</SP>からなるグループから独立して選ばれる0〜2個の置換基で置換される; R<SP>7</SP>およびR<SP>8</SP>は、H、C<SB>1</SB>-C<SB>8</SB>アルキル、C<SB>3</SB>-C<SB>6</SB>アルケニル、C<SB>3</SB>-C<SB>6</SB>アルキニル、C<SB>3</SB>-C<SB>10</SB>シクロアルキル(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-、C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>アルキルカルボニル、C<SB>3</SB>-C<SB>7</SB>シクロアルキル(C<SB>0</SB>-C<SB>5</SB>アルキル)カルボニル、C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>アルコキシカルボニル、C<SB>3</SB>-C<SB>7</SB>シクロアルキル(C<SB>0</SB>-C<SB>5</SB>アルコキシ)カルボニル、アリール(C<SB>1</SB>-C<SB>5</SB>アルコキシ)カルボニル、アリールスルホニル、アリール(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-、複素環式(C<SB>1</SB>-C<SB>5</SB>アルコキシ)カルボニル、複素環式スルホニルおよび複素環式(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-からなるグループから独立して選ばれる;ここで、アリールまたは複素環式基は、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルコキシ、F、Cl、Br、CF<SB>3</SB>、CNおよびNO<SB>2</SB>からなるグループから独立して選ばれる0〜2個の置換基で置換される; 別の態様として、同じ窒素原子上にある場合、R<SP>6</SP>およびR<SP>7</SP>、またはR<SP>6</SP>およびR<SP>8</SP>、またはR<SP>7</SP>およびR<SP>8</SP>は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1-アジリジニル、1-アゼチジニル、1-ピペリジニル、1-モルホリニル、1-ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニルおよび1-ピペラジニルからなるグループから選ばれる複素環を形成する;ここで、複素環は、オキソ、C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>アルキル、C<SB>3</SB>-C<SB>7</SB>シクロアルキル(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-、C<SB></SB><SB>1</SB>-C<SB>6</SB>アルキルカルボニル、C<SB>3</SB>-C<SB>7</SB>シクロアルキル(C<SB>0</SB>-C<SB>5</SB>アルキル)カルボニル、C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>アルコキシカルボニル、C<SB>3</SB>-C<SB>7</SB>シクロアルキル(C<SB></SB><SB>0</SB>-C<SB>5</SB>アルコキシ)カルボニル、アリール(C<SB>0</SB>-C<SB>5</SB>アルキル)、複素環式(C<SB></SB><SB>0</SB>-C<SB>5</SB>アルキル)、アリール(C<SB>1</SB>-C<SB>5</SB>アルコキシ)カルボニル、複素環式(C<SB></SB><SB>1</SB>-C<SB>5</SB>アルコキシ)カルボニル、C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび複素環式スルホニルからなるグループから選ばれる0〜3個の基で任意に置換される;ここで、アリールまたは複素環式基は、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルコキシ、F、Cl、Br、CF<SB>3</SB>、CNおよびNO<SB>2</SB>からなるグループから独立して選ばれる0〜2個の置換基で置換される; Jは、-NR<SP>7</SP>-および-C(=O)-から選ばれる; Kは、-NR<SP>7</SP>-、-C(=O)-および-CHR<SP>9</SP>-から選ばれる; Lは、単結合、-C(=O)-、CR<SP>10</SP>R<SP>11</SP>-、-C(=O)CR<SP>10</SP>R<SP>11</SP>-、-R<SP>10</SP>R<SP>11</SP>C(=O)C-、-R<SP>10</SP>R<SP>11</SP>C(=O)C-、-HR<SP>15</SP>C-CHR<SP>16</SP>-および-R<SP>15</SP>C=CR<SP>16</SP>-からなるグループから選ばれる; R<SP>9</SP>は、H、C<SB>1</SB>-C<SB>8</SB>アルキル、C<SB>3</SB>-C<SB>6</SB>アルケニル、C<SB>3</SB>-C<SB>10</SB>シクロアルキル(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-、アリール(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-および複素環式(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-からなるグループから選ばれる;ここで、アリールまたは複素環式基は、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルコキシ、F、Cl、Br、CF<SB>3</SB>およびNO<SB>2</SB>からなるグループから独立して選ばれる0〜2個の置換基で置換される; R<SP>10</SP>は、H、F、Cl、Br、C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>アルコキシ、C<SB>1</SB>-C<SB>8</SB>アルキル、C<SB>3</SB>-C<SB>6</SB>アルケニル、C<SB>3</SB>-C<SB>10</SB>シクロアルキル(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-、アリール(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-および複素環式(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-からなるグループから選ばれる;ここで、アリールまたは複素環式基は、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルコキシ、F、Cl、Br、CF<SB>3</SB>、CNおよびNO<SB>2</SB>からなるグループから独立して選ばれる0〜2個の置換基で置換される; R<SP>11</SP>は、H、F、Cl、Br、OMe、C<SB>1</SB>-C<SB>8</SB>アルキル、C<SB>3</SB>-C<SB>6</SB>アルケニル、C<SB>3</SB>-C<SB>10</SB>シクロアルキル(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-、アリール(C<SB></SB><SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-および複素環式(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-からなるグループから選ばれる;ここで、アリールまたは複素環式基は、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル、C<SB></SB><SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルコキシ、F、Cl、Br、CF<SB>3</SB>、CNおよびNO<SB>2</SB>からなるグループから独立して選ばれる0〜2個の置換基で置換される; 別の態様として、同じ炭素原子上にある場合、R<SP>10</SP>およびR<SP>11</SP>は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3〜7員の炭素環式または3〜7員の複素環式非芳香環系を形成する;ここで、炭素環式または複素環式環は、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルコキシ、ヒドロキシC<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル、オキソ、F、Cl、Br、CF<SB>3</SB>、CNおよびNO<SB>2</SB>からなるグループから独立して選ばれる0〜2個の基で任意に置換される; Xは、OR<SP>12</SP>、NR<SP>12</SP>R<SP>13</SP>、C<SB>1</SB>-C<SB>8</SB>アルキル、C<SB>3</SB>-C<SB>6</SB>アルケニル、C<SB>3</SB>-C<SB>10</SB>シクロアルキル(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-、C<SB>6</SB>-C<SB>10</SB>アリール(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-および複素環式(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-からなるグループから選ばれる;ここで、アリールまたは複素環式基は、R<SP>14</SP>から独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換される;ただし、Lが単結合の場合、XはNR<SP></SP><SP>12</SP>R<SP>13</SP>ではありえない; R<SP>12</SP>は、H、C<SB>1</SB>-C<SB>8</SB>アルキル、C<SB>3</SB>-C<SB>6</SB>アルケニル、C<SB>3</SB>-C<SB>10</SB>シクロアルキル(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-、単環式または二環式アリール(C<SB>0</SB>-C<SB></SB><SB>4</SB>アルキル)-および単環式または二環式5〜10員複素環式(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-および-CZ<SP>1</SP>Z<SP>2</SP>Z<SP>3</SP>からなるグループから選ばれる;ここで、アリールまたは複素環式基は、R<SP>14</SP>から独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換される; Z<SP>1</SP>は、C<SB>1</SB>-C<SB>8</SB>アルキル、C<SB>2</SB>-C<SB>6</SB>アルケニル、C<SB>2</SB>-C<SB>6</SB>アルキニル、C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>ヒドロキシアルキル、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルコキシC<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルキル、アリール(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-および4〜10員複素環式(C<SB>0</SB>-C<SB>4</SB>アルキル)-からなるグループから選ばれる;ここで、アリールまたは複素環式基は、R<SP>14</SP>から独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換される; Z<SP>2</SP>は、C<SB>1</SB>-C<SB>8</SB>アルキル、C<SB>2</SB>-C<SB>6</SB>アルケニル、C<SB>2</SB>-C<SB>6</SB>アルキニル、C<SB>1</SB>-C<SB>6</SB>ヒドロキシアルキル、C<SB>1</SB>-C<SB>4</SB>アルコキシC<SB>1</SB>-C<SB>4<・・・

IPC (18件)：

C07D263/32 ,  A61K 31/421 ,  A61K 31/422 ,  A61K 31/427 ,  A61K 31/4439 ,  A61K 31/4709 ,  A61K 31/5377 ,  A61K 45/00 ,  A61P 29/00 ,  A61P 29/00 101 ,  A61P 31/12 ,  A61P 35/00 ,  A61P 37/02 ,  A61P 43/00 111 ,  C07D413/12 ,  C07D413/14 ,  C07D417/12 ,  C07D471/04 104

FI (18件)：

C07D263/32 ,  A61K 31/421 ,  A61K 31/422 ,  A61K 31/427 ,  A61K 31/4439 ,  A61K 31/4709 ,  A61K 31/5377 ,  A61K 45/00 ,  A61P 29/00 ,  A61P 29/00 101 ,  A61P 31/12 ,  A61P 35/00 ,  A61P 37/02 ,  A61P 43/00 111 ,  C07D413/12 ,  C07D413/14 ,  C07D417/12 ,  C07D471/04 104 A

Fターム (65件)：

4C056AA01 ,  4C056AB01 ,  4C056AC02 ,  4C056AD01 ,  4C056AE03 ,  4C056BA11 ,  4C056BB01 ,  4C056BC01 ,  4C063AA01 ,  4C063AA03 ,  4C063BB09 ,  4C063CC52 ,  4C063CC62 ,  4C063CC73 ,  4C063CC75 ,  4C063CC76 ,  4C063CC92 ,  4C063CC94 ,  4C063DD03 ,  4C063DD06 ,  4C063DD25 ,  4C063DD52 ,  4C063EE01 ,  4C065AA03 ,  4C065CC03 ,  4C065DD01 ,  4C065EE02 ,  4C065HH01 ,  4C065JJ01 ,  4C065KK08 ,  4C065PP03 ,  4C065PP06 ,  4C084AA19 ,  4C084MA02 ,  4C084NA05 ,  4C084NA14 ,  4C084ZA75 ,  4C084ZB07 ,  4C084ZB11 ,  4C084ZB26 ,  4C084ZB33 ,  4C084ZB35 ,  4C084ZC20 ,  4C086AA01 ,  4C086AA02 ,  4C086AA03 ,  4C086BC69 ,  4C086GA02 ,  4C086GA03 ,  4C086GA07 ,  4C086GA08 ,  4C086GA10 ,  4C086GA12 ,  4C086MA02 ,  4C086MA04 ,  4C086NA05 ,  4C086NA14 ,  4C086ZA75 ,  4C086ZB07 ,  4C086ZB11 ,  4C086ZB15 ,  4C086ZB26 ,  4C086ZB33 ,  4C086ZB35 ,  4C086ZC20