血管新生阻害剤としてのオキシインドリルキナゾリン誘導体

発明者： , , ,
出願人/特許権者： ,
代理人 (1件)：社本一夫 (外5名)
公報種別：公表公報
出願番号（国際出願番号）：特願2000-507677
公開番号（公開出願番号）：特表2001-514182
出願日： 1998年08月19日
公開日（公表日）： 2001年09月11日
要約：

【要約】本発明は式I[式中、環Zは例えば1又は2個の窒素原子を含有する6員芳香族複素環であり;R1は水素、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシメチル、ジ(C1-C4アルコキシ)メチル又はC1-C4アルカノイルを表し;R2は例えばハロゲノ、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、C1-C3アルキルスルホニル、カルバモイル、N-C1-C3アルキルカルバモイル、N,N-ジ(C1-C3アルキル)カルバモイル、アミノスルホニル、N-C1-C3アルキルアミノスルホニル又はN,N-ジ(C1-C3アルキル)アミノスルホニルを表し;nは0〜3の整数であり、mは0〜4の整数であり;R3は例えばヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1-C3アルキル、シアノ、アミノ又はR15X7(R15は例えば置換されてもよい5〜6員炭素環若しくは複素環基、又はアルケニル、アルキニル、若しくは置換されてもよいアルキルである基であり、該アルキル基はヘテロ原子結合基を含有することができ、該アルケニル、アルキニル若しくはアルキル基はアルキル及び5〜6員炭素環若しくは複素環基から選択された、置換されてもよい末端基を含有することができ、X7は例えば-O-又は-NR-のような結合基である)を表す]で示される化合物及びその塩と、それらの製造方法と、それらを有効成分として含有する薬剤組成物とに関する。式I化合物及びその塩はVEGF及びFGFの効果を阻害し、この性質は癌及び慢性関節リウマチを含めた、多くの疾患状態の治療において重要である。【化1】

請求項（抜粋）：

式I:【化1】で示される化合物及びその塩、上記式中、環Zは、O、N及びSから独立的に選択された1〜3個のヘテロ原子を含有する5-6員複素環である、但し、キナゾリン環の4-位置の基は4,5,7-トリアザオキシインドル-3-イル及び4,6,7-トリアザオキシインドル-3-イルから選択された、置換された基又は置換されない基ではない; R1は水素、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシメチル、ジ(C1-C4アルコキシ)メチル又はC1-C4アルカノイルを表し; R2はヒドロキシ、ハロゲノ、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、シアノ、アミノ、ニトロ、C2-C4アルカノイル、C1-C4アルカノイルアミノ、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、カルバモイル、N-C1-C4アルキルカルバモイル、N,N-ジ(C1-C4アルキル)カルバモイル、アミノスルホニル、N-C1-C4アルキル-アミノスルホニル、N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノスルホニル若しくはC1-C4アルキルスルホニルアミノを表す、又は R2は下記4群: (1)R4X1[X1は直接結合、-O-、-NR5-,C1-C3アルキル、C2-C4アルカノイル、-CONR6R7-、-SO2NR8R9-又は-SO2R10-(R5、R6及びR8はそれぞれ独立的に水素又はC1-C2アルキルを表し、R7、R9及びR10はそれぞれ独立的にC1-C4アルキルを表し、R4はR7、R9又はR10に結合する)を表し、R4はフェニル又は、O、S及びNから独立的に選択された1個又は2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員複素環基を表し、該複素環基は飽和でも、不飽和でもよく、該フェニル又は複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及びC1-C4アルコキシカルボニルから選択された1個又は2個の置換基を有することができる]; (2)X2C2-C4アルキルX3C1-C3アルキル[X2は-O-又は-NR11-(R11は水素、C1-C3アルキル又はC1-C3アルコキシC2-C3アルキルである)であり、X3は-O-、-NR12-、-S-、-SO-又は-SO2-(R12は水素、C1-C3アルキル又はC1-C3アルコキシC2-C3アルキルである)である]; (3)C1-C2アルキルX4C2-C3アルキルX5C1-C3アルキル[X4とX5とは同じでも異なってもよく、それぞれ、-O-、-S-、-SO-、-SO2-又は-NR13-(R13は水素、C1-C3アルキル又はC1-C3アルコキシC2-C3アルキルである)である];及び (4)C1-C3アルキルX6C1-C3アルキル[X6は-O-、-S-、-SO-、-SO2-又は-NR14-(R14は水素、C1-C3アルキル又はC1-C3アルコキシC2-C3アルキルである)である]の1つから選択される; Zが6員複素環の場合には、nは0〜3の整数であり、Zが5員複素環の場合には、nは0〜2の整数である; mは0〜4の整数である; R3はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1-C3アルキル、シアノ、アミノ又はR15X7[X7は直接結合、-O-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR16CO-、-CONR17-、-SO2NR18-、-NR19SO2-又は-NR20-(式中、R16、R17、R18、R19及びR20はそれぞれ独立的に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3アルコキシC2-C3アルキルを表す)を表し、R15は下記17群: (1)水素、又はC1-C5アルキル(これは非置換であることも、ヒドロキシ、フルオロ及びアミノから選択された1つ以上の基によって置換されることもできる); (2)C1-C5アルキルX8COR21[X8は-O-又は-NR22-(R22は水素、C1-C3アルキル若しくはC1-C3アルコキシC2-C3アルキルを表す)を表し、R21はC1-C3アルキル、-NR23R24-又は-OR25-(R23、R24及びR25は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、C1-C3アルキル若しくはC1-C3アルコキシC2-C3アルキルを表す)を表す]; (3)C1-C5アルキルX9R26[X9は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR27CO-、-CONR28-、-SO2NR29-、-NR30SO2-又は-NR31-(R27、R28、R29、R30及びR31はそれぞれ独立的に水素、C1-C3アルキル若しくはC1-C3アルコキシC2-C3アルキルを表す)を表し、R26は水素、C1-C3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、O、S及びNから独立的に選択された1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員飽和複素環基を表し、このうち、C1-C3アルキルはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びC1-C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができ、環状基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル及びC1-C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる]; (4)C1-C5アルキルX10C1-C5アルキルX11R32[X10とX11は同じでも異なってもよく、それぞれ、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR33CO-、-CONR34-、-SO2NR35-、-NR36SO2-又は-NR37-(R33、R34、R35、R36及びR37はそれぞれ独立的に水素、C1-C3アルキル若しくはC1-C3アルコキシC2-C3アルキルを表す)であり、R32は水素又はC1-C3アルキルを表す]; (5)R38(R38はO、S及びNから独立的に選択された1個若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員飽和複素環基を表し、この複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル及びC1-C4アルコキシから選択された1個又は2個の置換基を有することができる); (6)C1-C5アルキルR38(R38は上記で定義した通りである); (7)C2-C5アルケニルR38(R38は上記で定義した通りである); (8)C2-C5アルキニルR38(R38は上記で定義した通りである); (9)R39[R39はピリドン基、フェニル基又はO、N及びSから独立的に選択された1個〜3個のヘテロ原子を含有する5員若しくは6員芳香族複素環基を表し、ピリドン、フェニル又は複素環基はヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アミノアルキル、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、-CONR40R41、及び-NR42COR43-(R40、R41、R42及びR43は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、C1-C4アルキル若しくはC1-C3アルコキシC2-C3アルキルを表す)から選択された5個までの置換基を有することができる]; (10)C1-C5アルキルR39(R39は上記で定義した通りである); (11)C2-C5アルケニルR39(R39は上記で定義した通りである); (12)C2-C5アルキニルR39(R39は上記で定義した通りである); (13)C1-C5アルキルX12R39[X12は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR44CO-、-CONR45-、-SO2NR46-、-NR47SO2-又は-NR48-(R44、R45、R46、R47及びR48はそれぞれ独立的に水素、C1-C3アルキル若しくはC1-C3アルコキシC2-C3アルキルを表す)であり、R39は上記で定義した通りである]; (14)C2-C5アルケニルX13R39[X13は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR49CO-、-CONR50-、-SO2NR51-、-NR52SO2-又は-NR53-(R49、R50、R51、R52及びR53はそれぞれ独立的に水素、C1-C3アルキル若しくはC1-C3アルコキシC2-C3アルキルを表す)であり、R39は上記で定義した通りである]; (15)C2-C5アルキニルX14R39[X14は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR54CO-、-CONR55-、-SO2NR56-、-NR57SO2-又は-NR58-(R54、R55、R56、R57及びR58はそれぞれ独立的に水素、C1-C3アルキル若しくはC1-C3アルコキシC2-C3アルキルを表す)であり、R39は上記で定義した通りである]; (16)C1-C3アルキルX15C1-C3アルキルR39[X15は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR59CO-、-CONR60-、-SO2NR61-、-NR62SO2-又は-NR63-(R59、R60、R61、R62及びR63はそれぞれ独立的に水素、C1-C3アルキル若しくはC1-C3アルコキシC2-C3アルキルを表す)であり、R39は上記で定義した通りである];及び (17)C1-C3アルキルX15C1-C3アルキルR38(X15とR38とは上記で定義した通りである)の1つから選択される]を表す。

IPC (3件)：

C07D471/04 104 , A61K 31/517 , C07D487/04 140

FI (3件)：

C07D471/04 104 , A61K 31/517 , C07D487/04 140

Fターム (36件)：

4C050AA01 , 4C050BB04 , 4C050CC08 , 4C050EE03 , 4C050FF10 , 4C050GG03 , 4C050HH04 , 4C065AA04 , 4C065BB04 , 4C065CC01 , 4C065DD02 , 4C065EE02 , 4C065HH02 , 4C065HH03 , 4C065HH08 , 4C065JJ02 , 4C065JJ03 , 4C065JJ05 , 4C065KK09 , 4C065LL04 , 4C065PP10 , 4C065PP13 , 4C065PP15 , 4C065PP18 , 4C086AA01 , 4C086AA02 , 4C086AA03 , 4C086AA04 , 4C086CB05 , 4C086MA01 , 4C086NA14 , 4C086ZA36 , 4C086ZA45 , 4C086ZA89 , 4C086ZB15 , 4C086ZB26

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