Xa因子の阻害剤 | 特許情報 | J-GLOBAL 科学技術総合リンクセンター

【要約】本発明は、哺乳動物の因子であるXaに対する活性を有している一般式A-Y-D-E-G-J-Z-L(式中、A、Y、D、E、G、J、ZおよびLは、本文の中で説明されている意味を有する)で表される化合物に関する。これらの化合物は、in vitroまたはin vivo内で血液凝固障害を予防あるいは治療するのに有効である。

下記式によって表される化合物: A-Y-D-E-G-J-Z-L式中:Aは下記から選ばれ: (a) 独立して0〜2個のR1置換基で置換されたフェニル; (b) 5〜10個の環構成原子を有する単環式もしくは縮合二環式複素環基(ただし、該環基の1〜4個の環構成原子は、N,OおよびSから選ばれ、かつ該環基は0〜2個のR1置換基で置換されていてもよい); (c) 独立して0〜2個のR1置換基で置換されたナフチル; (d) C1-C6-アルキル;C3-C8-シクロアルキル;および (e) -NR2R3、-C(=NR2)NR2R3、-NR2C(=NR2)NR2R3、-C(=NR2)R4-、または、NR2C(=NR2)-R3R1は以下のものから選ばれる:ハロゲン、C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C0-4アルキルC3-8シクロアルキル、-CN、-NO2、-(CH2)mNR2R3、-C(=O)NR2R3、-C(=NR2)NR2R3、-NR2C(=NR2)NR2R3、-C(=NR2)R4、および、NR2C(=NR2)-R3、-SO2NR2R3、-SO2R2、-CF3、-OR2およびN、OおよびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員芳香族複素環基(ただし、該芳香族複素環基上の1〜4個の水素原子は独立して、ハロゲン、C1-C4-アルキル、-CN、C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C0-4アルキルC3-8シクロアルキルおよび-NO2からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい);R2とR3は独立して、以下からなる基から選ばれ:水素原子、-OR14、-NR14R15、C1-4アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、C0-4アルキルC3-8シクロアルキル基、COOC1-4アルキル基、COO-C0-4アルキルフェニル基、C0-4アルキルフェニル基またはC0-4アルキルナフチル基であって、フェニルおよびナフチル部分の環構成原子における1〜4個の水素原子は、ハロゲン、C1-4アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、C0-4アルキルC3-8シクロアルキル基、-CNおよび-NO2からなる群から選ばれる置換基で独立して置換されていてもよい。mは、0〜2の整数であり;Yは以下の群から選ばれる置換基であり:結合手、-C(=O)-, -N(R4)-, -C(=O)-N(R4)-, -N(R4)-C(=O)-, -SO2-, -O-, -SO2-N(R4)-, -N(R4)-SO2-, -C(=NR4), -C(=S)-, -CH2-, -CH2N(R4)-;R4は、次の群から選択される;水素原子、C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、 C0-4アルキルC3-8シクロアルキル、C0-4アルキルフェニル、およびC0-4アルキルナフチル、ただし、フェニルおよびナフチル基の環原子上の1〜4個の水素原子はそれぞれ、ハロゲン、C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C0-4アルキルC3-8シクロアルキル、-CN および -NO2 からなる群から選択される置換基で置換されてもよい;Dは結合手であるか、または、以下からなる群から選ばれる置換基であり:(a)独立して0〜2個の置換基R1aにより置換されるフェニル;(b)独立して0〜2個の置換基R1aにより置換されるナフチル;および(c)環基の1〜4個の環原子がN、OまたはSから選択され、その環基が0〜2個の置換基R1aにより置換されてもよい、5〜10個の環原子を有する単環もしくは縮合二環式複素環;R1aは、以下から選択され:ハロゲン、C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C0-4アルキルC3-8シクロアルキル、-CN、-NO2、 -(CH2)mNR2aR3a、-SO2NR2aR3a, -SO2R2a, -CF3, -OR2aおよび芳香族複素環基上の1〜4個の水素原子がそれぞれ独立して、ハロゲン、C1-C4アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C0-4アルキルC3-8シクロアルキル、-CN、および、-NO2からなる群から選択される置換基で置換されてもよい、N、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員芳香族複素環基;mは0〜2の整数である;R2aおよびR3aは、独立して次の群から選択される;水素原子、C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、 C0-4アルキルC3-8シクロアルキル、C0-4アルキルフェニルおよびC0-4アルキルナフチル、但し、フェニルおよびナフチル基の環原子上の1-4個の水素原子はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C0-4アルキルC3-8シクロアルキル、-CN、および、-NO2からなる群から選択される置換基で置換されてもよい;Eは、次の群から選択される:-N(R5)-C(=O)-, -C(=O)-N(R5)-, -N(R5)-C(=O)-N(R6)-, -SO2-N(R5)-、-N(R5)-SO2-N(R6)-、および、-N(R5)-SO2-N(R6)-C(=O)-; R5およびR6は、独立して次の中から選択される:水素原子,C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、 C0-4アルキルC3-8シクロアルキル、C0-4アルキルフェニル、C0-4アルキルナフチル、 C0-4アルキルヘテロアリール、 C1-4アルキルCOOH および C1-4アルキルCOOC1-4アルキル、但し、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール基の環原子上の1-4個の水素原子はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C0-4アルキルC3-8シクロアルキル、-CN、および、-NO2からなる群から選択される置換基で置換されてもよい;Gは、次の中から選択される; -CR7R8-、および、-CR7aR8a-CbR8b式中、R7、R8、R7a、R8a、R7bおよびR8bは、それぞれ独立して、次の中からなる群から選択される置換基である;水素原子、ハロゲン、-C1-6アルキル、ハロアルキル、-CN、-NO2、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-8シクロアルキル、-C0-4アルキル-C3-8シクロアルキル、-C0-4アルキル-CN、-C0-4アルキル-NO2、-C0-4アルキル-O-R9、-C0-4アルキル-S-R9、-C0-4アルキル-S(=O)2-R9、-C0-4アルキル-S(O)-R9、-C0-4アルキル-C(=O)-OR9、-C0-4アルキル-C(=O)-N(R9a、R9b)、-C0-4アルキル-C(=O)-R9、-C0-4アルキル-N(R9a、R9b)、-C0-4アルキル-N(-R9a)-C(=O)-R9b)、-C0-4アルキル-N(-R9a)-C(=O)-R9b、-C0-4アルキル-N(-R9a)-C(=O)-N(-R9b)、-C0-4アルキル-N(-R9a)-S(=O)2-R9b、-C0-4アルキル-S(=O)2-N(R9a、R9b)、-C0-4アルキル-S(=O)2-R9、-C0-4アルキル-P(=O)(-OR9a)(-OR9b)、C3--C0-4アルキル-N(-R9a)-P(=O)(-OR9a)(-OR9b)、-C0-4アルキル-フェニル、-C0-4アルキル-ナフチル、-C0-4アルキル-複素環基(但し、複素環基は、O、NおよびSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員単環または8〜12員の二環基である。)、但し、フェニル、ナフチルおよび複素環基の環原子上の0〜4個の水素原子はそれぞれ、C1-4アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、-CN、-NO2 、-OR9c、-SR9c、-S(O)R9c、-C(=O)-OR9c、-C(=O)-N(R9c,R9d)、-C(=O)-R9c、-N(R9c,R9d)、-N(-R9c)-C(=O)-R9d、-N(-R9c)-C(=O)-OR9d、-N(-R9c)-C(=O)-N(-H,R9d)、-N(-R9c)-SO2-R9d、-SO2-N(-R9c,R9d)および-SO2-R9cからなる群から選ばれる置換基で置換され、あるいは、R7,R8,R7a,R8a,R7bおよびR8bの1つがE基上の窒素原子と一緒になって、O,NおよびSからなる群から選ばれた0〜3個のさらなるヘテロ原子を含む5〜7員の複素環を形成することができる;あるいは、隣接した炭素上のR7aおよびR7bが一緒になって、3〜6員の炭素環を形成してもよい;R7bおよびR8bは、一緒になってH2C=、C1-4アルキル-CH=、PhCH=などのアルキリデン基を形成してもよい:R9、R9a、R9b、R9cおよびR9dは、独立して次の中からなる群から選ばれた置換基である。水素原子,ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C0-4アルキル-C3-8シクロアルキル、-CH2CH2OH、-CH2CH2-O-CH3,C0-4アルキルフェニル、複素環が5〜6員環であってもよいC0-4アルキル複素環、但し、フェニルおよび複素環基の環原子上の1-4個の水素原子はそれぞれ独立して、ハロゲン、-C1-4アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-C3-8シクロアルキル、-C0-4アルキルC3-8シクロアルキル、-CN、-NO2、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-C1-4アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(-H,C1-4アルキル)および-C(=O)-N(-C1-4アルキル,-C1-4アルキル);あるいは、R9aとR9bまたはR9cとR9d、それぞれの組の基が同じ窒素原子に結合するとき、その窒素原子と一緒になって、飽和、一部飽和もしくは不飽和で、-N、-O、-Sからなる群から選ばれた0〜1個のさらなるヘテロ原子を含む、5〜8員環を形成してもよい;但し、S環原子は、-S-、-S(=O)- または-S(=O)2として存在してもよい;Jは、次の群から選択される;結合手、-CH(R11)-および-CH(R11)-CH2-アルキル、R11は、次の群から選択される;水素原子、C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、 C0-4アルキルC3-8シクロアルキル、 C0-4アルキルフェニル、C0-4アルキルナフチル、N、O、Sからなる群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有するC0-4アルキル複素環基、-CH2COOC1-4アルキル、CH2COOC1-4アルキルフェニル、および、-CH2COOC1-4アルキルナフチル;Zは、次の群から選択される置換基である;(a)独立して0〜2個の置換基R1bにより置換されているフェニル;(b)独立して0〜2個の置換基R1bにより置換されるナフチル;および(c)環基の1〜・・・

C07C311/46 , A61K 31/167 , A61K 31/18 , A61K 31/198 , A61K 31/216 , A61K 31/341 , A61K 31/40 , A61K 31/404 , A61K 31/415 , A61K 31/4402 , A61K 31/472 , A61P 7/02 , A61P 9/00 , A61P 9/08 , A61P 9/10 , A61P 43/00 111 , C07C317/32 , C07D209/08 , C07D213/56 , C07D217/22 , C07D231/12 , C07D295/16 , C07D307/54 , C07D307/68 , C07M 7:00

C07C311/46 , A61K 31/167 , A61K 31/18 , A61K 31/198 , A61K 31/216 , A61K 31/341 , A61K 31/40 , A61K 31/404 , A61K 31/415 , A61K 31/4402 , A61K 31/472 , A61P 7/02 , A61P 9/00 , A61P 9/08 , A61P 9/10 , A61P 43/00 111 , C07C317/32 , C07D209/08 , C07D213/56 , C07D217/22 , C07D231/12 C , C07D295/16 Z , C07D307/54 , C07D307/68 , C07M 7:00

4C034AL03 , 4C037HA26 , 4C037HA30 , 4C037MA02 , 4C055AA01 , 4C055BA01 , 4C055BA02 , 4C055BA06 , 4C055BA27 , 4C055BA34 , 4C055BB04 , 4C055BB09 , 4C055CA01 , 4C055CA02 , 4C055CA06 , 4C055CA27 , 4C055CA34 , 4C055CB04 , 4C055CB09 , 4C055DA01 , 4C086AA01 , 4C086AA02 , 4C086AA03 , 4C086BA03 , 4C086BC07 , 4C086BC13 , 4C086BC17 , 4C086BC30 , 4C086BC36 , 4C086MA01 , 4C086MA04 , 4C086NA14 , 4C086ZA36 , 4C086ZA39 , 4C086ZA40 , 4C086ZA54 , 4C086ZC20 , 4C204BB01 , 4C204CB04 , 4C204DB01 , 4C204EB01 , 4C204FB20 , 4C204GB12 , 4C206AA01 , 4C206AA02 , 4C206AA03 , 4C206JA14 , 4C206JA19 , 4C206MA01 , 4C206MA04 , 4C206NA14 , 4C206ZA36 , 4C206ZA39 , 4C206ZA40 , 4C206ZA54 , 4C206ZC20 , 4H006AA01 , 4H006AA03 , 4H006AB23 , 4H006AB24 , 4H006TA02 , 4H006TB02