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J-GLOBAL ID：201002239774526655   整理番号：10A1031346

UstekinumabによるIL-12とIL-23の二重認識の構造基盤

Structural Basis for the Dual Recognition of IL-12 and IL-23 by Ustekinumab

著者 (10件)： LUO Jinquan ,  WU Sheng-jiun ,  LACY Eilyn R. ,  ORLOVSKY Yevgeniya ,  BAKER Audrey ,  TEPLYAKOV Alexey ,  OBMOLOVA Galina ,  HEAVNER George A. ,  RICHTER Hans-thomas ,  BENSON Jacqueline
資料名： Journal of Molecular Biology  (Journal of Molecular Biology)
巻： 402  号： 5  ページ： 797-812  発行年： 2010年10月08日 
JST資料番号： D0124B  ISSN： 0022-2836  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： インターロイキン(IL)-12とIL-23はヘテロ二量体炎症性サイトカインで,それぞれp35とp19サブユニットと対を作る共通のp40サブユニットを有している。それらは乾癬と他の免疫介在性疾患治療の魅力的な治療標的である。ustekinumabはIL-12/IL-23p40に特異的に結合し,IL-12とIL-23の生物活性を中和する,完全なヒトモノクローナル抗体(mAb)である。ustekinumab Fab(mAbの抗原結合フラグメント)とヒトIL-12の複合体の結晶構造を3.0Åの分解能でのX線結晶学により決定した。等温滴定熱量測定の結果,結晶ではustekinumab Fabはp40サブユニットのD1ドメインと1:1で結合し,サイトカイン2:mAb1の化学量論に一致していた。ustekinumabが同一の相互作用によりIL-12とIL-23のp40の同じエピトープに結合することを構造は示した。IL-12/IL-23p40エピトープ中で同定したいくつかの残基がustekinumabとの分子結合相互作用に重要であることを突然変異解析で確認した。mAbの抗原結合部位とp40のD1エピトープドメインとの静電的相補性が抗原抗体認識特異性で重要な役割を果たしていると思われた。面白いことに,公開されたヒトIL-12の結晶構造と比較すると,p35とp40/p35認識の異常な潜在的機能的関連構造柔軟性を示唆する,p35サブユニットとp35/p40接触面の著しい構造的違いもこの構造は明らかにした。全体として,IL-12とIL-23の二重結合と中和に関わるIL-12p35と,ustekinumabのp40との相互作用に関する独特な観察をこれらのデータは示した。Copyright 2010 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

シソーラス用語： ヒト ,  *モノクローナル抗体 ,  *インターロイキン ,  X線回折 ,  X線構造解析 ,  結晶構造 ,  免疫グロブリンフラグメント ,  抗原抗体複合体 ,  熱量測定 ,  サブユニット ,  エピトープ ,  アミノ酸残基 ,  分子間相互作用 ,  点突然変異 ,  結合部位 ,  濃度依存性 ,  *抗原認識 ,  自己免疫病 ,  乾癬
準シソーラス用語： Fabフラグメント ,  *IL-12 ,  *IL-23 ,  X線結晶構造解析 ,  インターロイキン12サブユニットp35 ,  インターロイキン12サブユニットp40 ,  等温滴定熱量測定

分類 (2件)： 抗原・抗体・補体の生化学  (ED04020L) ,  ホルモン・サイトカイン・生理活性ペプチド一般  (EB08010W)

タイトルに関連する用語 (3件)： IL-12 ,  IL-23 ,  基盤