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J-GLOBAL ID：201002240112059982   整理番号：10A0315056

リガンドに選択されるシグナル伝達の偏りに寄与するM2ムスカリン性アセチルコリン受容体におけるオルトステリックとアロステリックの突然変異を同定

Identification of Orthosteric and Allosteric Site Mutations in M₂ Muscarinic Acetylcholine Receptors That Contribute to Ligand-selective Signaling Bias

著者 (5件)： GREGORY Karen J. (Monash Univ., Victoria, AUS) ,  HALL Nathan E. (Monash Univ., Victoria, AUS) ,  TOBIN Andrew B. (Univ. Leicester, Leicester, GBR) ,  SEXTON Patrick M. (Monash Univ., Victoria, AUS) ,  CHRISTOPOULOS Arthur (Monash Univ., Victoria, AUS)
資料名： Journal of Biological Chemistry  (Journal of Biological Chemistry)
巻： 285  号： 10  ページ： 7459-7474  発行年： 2010年03月05日 
JST資料番号： E0038A  ISSN： 0021-9258  CODEN： JBCHA3  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ムスカリン性アセチルコリン受容体には,アセチルコリン結合部位(オルトステリック部位)の他にアロステリック部位があるので,その部位とリガンドを検討した。オルトステリック部位である膜貫通ヘリックス3と6(TM3とTM6),アロステリック部位であるTM2上部,細胞外ループ2(E2ループ),TM7上部をそれぞれ変異し,様々なアゴニストの結合への影響を調べた。その結果,アゴニストは4種類に分類できた。アロステリック部位の変異は,77-LH-28-1以外の検査した全てのアゴニストの結合に影響しなかったが,E2ループでの変異はオルトステリックと新規の各アゴニストの効率に影響したので,E2ループは活性化状態の調節に関与していた。オルトステリック部位でのY104A変異とアロステリック部位でのY177A変異は,リガンド選択的およびシグナル伝達系選択的な効果を示したので,各シグナル伝達系に特異的な立体配座が示唆された。分子モデリングによれば,77-LH-28-1とデスメチルクロザピンの結合時の立体配座は新規であり,オルトステリックとアロステリックの両方で効くと推定された。

シソーラス用語： *M2受容体 ,  *構造活性相関 ,  アミノ酸配列 ,  部位特異的変異誘発 ,  薬物 ,  結合部位 ,  アロステリック効果 ,  ヒト ,  CHO細胞 ,  *コリン作動薬 ,  ムスカリン作用 ,  解離定数 ,  抗コリン作動薬 ,  ERK【酵素】 ,  GTP結合タンパク質 ,  モデリング ,  分子構造 ,  計算機シミュレーション ,  芳香族アミン ,  アセチレン化合物 ,  カルバミド酸エステル ,  芳香族塩素化合物 ,  不飽和アルコール ,  第四アンモニウム ,  窒素複素環化合物 ,  芳香族化合物 ,  架橋化合物 ,  カルボン酸エステル ,  ヒドロキシ酸 ,  脂肪酸 ,  ピリジンアルカロイド ,  脂肪族アミン ,  脂肪族アルコール ,  アミノアルコール ,  ラクトン ,  イミダゾールアルカロイド
準シソーラス用語： アゴニスト ,  ドッキングシミュレーション ,  分子モデリング

分類 (2件)： 細胞膜の受容体  (EF04030C) ,  副交感神経作用薬の基礎研究  (GW05032S)

物質索引 (9件)： McN-A-343 ,  QNB ,  アセチルコリン ,  アレコリン ,  カルバコール ,  デスメチルクロザピン ,  ピロカルピン ,  1-(2-メチルフェニル)-4-(4-ブチルピペリジノ)-1-ブタノン ,  1-[3-(4-ブチルピペリジノ)プロピル]-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン

タイトルに関連する用語 (6件)： リガンド ,  シグナル伝達 ,  偏り ,  ムスカリン性アセチルコリン受容体 ,  突然変異 ,  同定