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J-GLOBAL ID：201002252851455053   整理番号：10A0713317

C9-デオキシブリオスタチン1の分子モデリング,全合成及び生物学的評価

Molecular Modeling, Total Synthesis, and Biological Evaluations of C9-Deoxy Bryostatin 1

著者 (8件)： KECK Gary E. (Univ. Utah, UT, USA) ,  POUDEL Yam B. (Univ. Utah, UT, USA) ,  RUDRA Arnab (Univ. Utah, UT, USA) ,  STEPHENS Jeffrey C. (Univ. Utah, UT, USA) ,  KEDEI Noemi (NIH, MD, USA) ,  LEWIN Nancy E. (NIH, MD, USA) ,  PEACH Megan L. (SAIC-Frederick, Inc., MD, USA) ,  BLUMBERG Peter M. (NIH, MD, USA)
資料名： Angewandte Chemie. International Edition  (Angewandte Chemie. International Edition)
巻： 49  号： 27  ページ： 4580-4584  発行年： 2010年 
JST資料番号： H0127B  ISSN： 1433-7851  CODEN： ACIEAY  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： ドイツ (DEU)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ブリオスタチン1のプロテインキナーゼC(PKC)のC1ドメインへの水素結合接触に重要な役割を果たすとされるC9-OHをHに換えた標題化合物(Merle30)の分子モデリング,全合成及び生物学的評価をした。全合成はジケタール化合物のMeOのTMSOTf及びトリエチルシランによる還元で始めた。生物学的試験でのPKCαとの結合親和性はC9-OH/Met239カルボニル間の相互作用が想定されるブリオスタチン1と同等であった。生きている細胞内での機能的活性を調べるためにホルボール12-ミリステート-13-アセテート(PMA)を中心に,Merle30, Merle28,,及びブリオスタチン1,さらに,後3者とPMAとの組み合わせでU937白血病性貧血細胞系の増殖及び付着試験を行った。増殖の激減及び付着の激増に関してMerle30はややPMA様性質を示し,生物学的応答は大いにブリオスタチン様であった。アンドロゲン依存性ヒト前立腺癌細胞系LNCaPの腫瘍壊死因子α(TNFα)の増殖及び分泌という二つの終点に対する生物学的試験によれば増殖に対してはMerle30はPMAとではなく,ブリオスタチン1と同様であり,分泌に関しては3者が異なる挙動を示した。その結果,C9-OHが重要であるという仮説を棄却してリガンド結合がC1ドメインの頂面と脂質二重層の相互作用を駆動するという機構を考えた。

シソーラス用語： タンパク質キナーゼC ,  *全合成 ,  *分子モデル ,  ドッキング ,  分子認識 ,  水素結合 ,  親和性 ,  TNFα ,  増殖阻害 ,  脂質二分子膜 ,  U937細胞 ,  抗腫瘍薬 ,  大環状化合物 ,  不飽和脂肪酸 ,  ラクトン ,  共役ジエン ,  ヘミアセタール ,  第二アルコール ,  ポリオール ,  脂肪酸 ,  ジエン ,  エノン ,  四環ジテルペン ,  カルボン酸エステル ,  ヒドロキシケトン
準シソーラス用語： 分子ドッキング ,  結合親和性 ,  脂質二重層

分類 (1件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A)

物質索引 (2件)： ブリオスタチン1 ,  PMA【腫ようプロモータ】

タイトルに関連する用語 (3件)： 分子モデリング ,  全合成 ,  生物学的評価