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J-GLOBAL ID：201002254512719710   整理番号：10A0450220

チトクロムP450 CYP3A4の代謝的安定性と結合親和性に対するII型結合の影響

The effects of type II binding on metabolic stability and binding affinity in cytochrome P450 CYP3A4

著者 (5件)： PENG Chi-chi (Dep. of Chemistry, Washington State Univ., P.O. Box 644630, Fulmer 455, Pullman, WA 99164-4630, USA) ,  PEARSON Josh T. (Dep. of Pharmacokinetics and Drug Metabolism, Amgen Inc., 1201 Amgen Court West, Seattle, WA 98119, USA) ,  ROCK Dan A. (Dep. of Pharmacokinetics and Drug Metabolism, Amgen Inc., 1201 Amgen Court West, Seattle, WA 98119, USA) ,  JOSWIG-JONES Carolyn A. (Dep. of Chemistry, Washington State Univ., P.O. Box 644630, Fulmer 455, Pullman, WA 99164-4630, USA) ,  JONES Jeffrey P. (Dep. of Chemistry, Washington State Univ., P.O. Box 644630, Fulmer 455, Pullman, WA 99164-4630, USA)
資料名： Archives of Biochemistry and Biophysics  (Archives of Biochemistry and Biophysics)
巻： 497  号： 1-2  ページ： 68-81  発行年： 2010年05月 
JST資料番号： B0023A  ISSN： 0003-9861  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ドラッグデザインの一つの目的は代謝によるクリアランスを低下させることである。化合物の代謝安定性は芳香環にsp²窒素を取り込むことにより上昇できることが示唆されている。窒素取り込みは窒素のヘム鉄への配位(II型結合と呼ばれる)により代謝的安定性を増大させると仮定されている。しかし結合親和性,代謝安定性およびII型バインダーの代謝がどのように生じるかということに関する疑問が残っている。ここでわれわれはこれらの疑問に答えるためにピリジニル キノリン4-カルボキサミド類似体を用いた。われわれはII型結合がCYP3A4の結合親和性に対し強く影響し,結合親和性の差が1200倍にもなることを示した。われわれはまたII型結合化合物の代謝がII型バインダーで想定されていた最終化合物速度論モデルにほとんど従わないことを見いだした。この結果を説明するために2つの別々の速度論的メカニズムを示した。1つはII型結合基質間の迅速平衡と代謝的に配向した結合モードが関与する。2番目は窒素配位ヘムの直接還元と続く酸素結合が関与する。Copyright 2010 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

シソーラス用語： *チトクロームP450 ,  *親和性 ,  クリアランス ,  ポルフィリン錯体 ,  鉄錯体 ,  結合部位 ,  エンタルピー ,  反応速度論
準シソーラス用語： *CYP3A4 ,  *結合親和性 ,  ヘム鉄

分類 (1件)： 細胞構成体一般  (EF03010Z)

タイトルに関連する用語 (4件)： チトクロムP450 ,  CYP3A4 ,  代謝的安定性 ,  結合親和性