von Willebrand因子のA1ドメインの不安定化はA1A2A3の3ドメインを分離させ,糖蛋白質Ibαへ自発的に結合させ,剪断応力下で血小板を活性化する

AUTON Matthew; SOWA Katie E.; SMITH Scott M.; SEDLAK Erik; VIJAYAN K. Vinod; CRUZ Miguel A.

文献

J-GLOBAL ID：201002264810898100 整理番号：10A0838134

von Willebrand因子のA1ドメインの不安定化はA1A2A3の3ドメインを分離させ,糖蛋白質Ibαへ自発的に結合させ,剪断応力下で血小板を活性化する

Destabilization of the A1 Domain in von Willebrand Factor Dissociates the A1A2A3 Tri-domain and Provokes Spontaneous Binding to Glycoprotein Ibα and Platelet Activation under Shear Stress

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資料名：
巻： 285 号： 30 ページ： 22831-22839 発行年： 2010年07月23日
JST資料番号： E0038A ISSN： 0021-9258 CODEN： JBCHA3 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

組換えA1A2A3の3ドメイン蛋白質を用いて,von Willebrand因子(VWF)中でのAドメインの会合が血小板糖蛋白質Ibα(GPIbα)への結合を制御していることを明らかにした。さらに,野生型(WT)A1とA1ドメインを不安定化させることで3ドメイン複合体を分離させるR1450E変異体とを比較した。尿素で変性させ,示差走査熱量測定を行って,A1ドメイン構造が不安定化すると,3つのAドメイン間の相互作用が低下することを明らかにした。3つのAドメインが分離すると,R1450Eはリストセチンが無くても自発的にGPIbαに結合した。このとき,見かけのK_D値は85±34nMであった。一方,リストセチンが有るときのWTの見かけのK_D値は36±12nMであった。変異体はリストセチンの誘導する血小板凝集を100%阻害したが,WTは阻害できなかった。変異体は,500s^-1および5000s^-1の剪断速度で,剪断が誘導する血小板凝集をそれぞれの速度で42%および66%強めた。WTが存在すると,剪断が誘導する血小板凝集は18%を超えなかった。フィブリン(フィブリノーゲン)被覆表面を灌流させる前に,A1A2A3変異体を添加した。1500s^-1で,WTを含む血液由来の血小板は,表面領域に付着したのは10%以下であった。一方,変異体は血小板をすばやく結合させ,フィブリン(フィブリノーゲン)表面領域の100%が被覆された。多量体のVWFについても,灌流前に血液に0.5mg/mlのリストセチンを加えると同様の結果が得られた。EDTAまたはGPIbαおよびαIIbβ3に対する抗体は,変異体とリストセチンの血小板活性化/付着に対する効果を阻害した。

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線維素溶解・血液凝固

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